SKUAMÖZ EPİTEL TÜMÖRLERİ

Çok katlı yassı epitel (skuamöz epitel) genellikle örtücü doku işlevi yapar. Ağız boşluğu, deri, özofagus, vulva, vagina, uterus serviksi gibi alanları örten/döşeyen çok katlı yassı epitelde saptanan patolojiler benzer nitelikleri taşımaktadır.

Ağız mukozasındaki neoplastik oluşumlar ile ilgili sınıflandırmalarda değişik yöntem-lerin uygulandığı görülür. Yazarların bir bölümü lezyonların klinikopatolojik davranışlarına (selim tümörler, prekanseröz lezyonlar, karsinomlar, vb), bazıları yüzey şekillerine (beyaz lezyonlar, kırmızı lezyonlar, ekzofitik lezyonlar, ülseröz lezyonlar, vb), bir bölümü de etyolojisine (travmatik lezyonlar, canlı etkenlerin neden olduğu lezyonlar, vb) göre gruplan-dırırlar.

Ağız mukozasının skuamöz epitel kökenli tümörlerini klinikopatolojik davranışlarına göre 2 ana grupta incelenir (prekanseröz lezyonlar ayrı bir bölüm olarak sunulmuştur);

1. Selim tümörler

Papilloma

Papillomatosis 

Inverted papilloma

Melanoakantoma

2. Karsinomlar

Skuamöz hücreli karsinom

Verrüköz karsinom

Çenenin santral karsinomu

Carcinoma cuniculatum

SELİM TÜMÖRLER

Papilloma ve Papillomatozis

Papillomalar, yüzeyden dışa (ekzofitik) gelişen, saplı ya da sapsız, dut görünümünde oluşumlardır. Ağız mukozasının her alanında oluşabilirler; damak lokalizasyonu görece sıktır. Çapı genellikle 1 cm’yi aşmayan soliter tümörlerdir. Yüzeydeki keratin örtüsünün kalınlığı arttıkça renkleri beyazlaşır.

Ağız mukozasında oluşan papillomaların bir bölümü HPV infeksiyonundan kökenlidir; EM incelemelerinde epitel hücrelerinin çekirdeklerinde HPV replikasyonuna özgü bulgular saptanır.

Tümörün çıkarılması (eksizyon) yeterli bir tedavi yöntemidir. Kriyoterapi ya da lazer vaporizasyon teknikleri uygulanabilir. Residiv olmaz. Ancak, AIDS hastalarındaki papillomalarda cerrahi tedavi sonrası residivler sıktır.

Mikroskopik incelemede güçlü akantoz, papillomatoz ve hiperkeratoz saptanır. HPV infeksiyonu kökenli oluşumlarda, yüzeye yakın alanlarda koilositik değişiklikler vardır. Yüzeyden dışa doğru papiller çıkıntılar oluşturan epitelin altında damarlı ancak yangısal infiltrasyon içermeyen bağ dokusu izlenir. AIDS hastalarında, epitel hücrelerinin bazılarında displastik değişiklikler bulunabilir.

Çok sayıda (multipl) papillomaların saptandığı tabloya "papillomatozis" adı verilir. Genital HPV infeksiyonunun göstergesi olan Condyloma acuminatum öyküsü bulunan annelerin çocuklarında "yineleyen üst solunum yolları papillomatozisi" görülmektedir.

AIDS hastalarındaki oral papillomatozis, hastalığın ilk belirtilerinden biri olabilir, ilaç tedavilerine yanıt vermez, cerrahi girişimlerden sonra sıkça yineler.

Multipl hamartom sendromu'nda (Cowden sendromu) ağızda ve deride çok sayıda papillomaların yanısıra deride hamartomatöz oluşumlar ve aktinik keratoz bulguları, parmaklarda hiperkeratoz, larinks papillomaları, mitral kapak prolapsusu, iskelet sistemi deformasyonları, serebellum disfonksiyonu ile meme, tiroid ve beyin tümörleri saptanır.

Inverted papilloma

Burun boşluğu ve paranazal sinüslerin selim tümörleridir. Endofitik gelişirler, yerel invazif davranışları nedeniyle destrüksiyonlara neden olurlar. Ağız mukozasında seyrektir, ancak daha agresif nitelikler taşırlar. Skuamöz hücreli karsinoma dönüşebilirler. 

Melanoakantoma  

Yanak veya damak mukozasında beliren, hızla gelişen, 0.5-3 cm boyutlarında, makül ya da papül görünümünde oluşumlardır. Klinik gelişimi habis melanoma benzer, ancak iyi huyludur. Ağız mukozasının sert damak ve yanak mukozası gibi travmaya açık kesimlerinde görece sıktır (bu niteliği nedeniyle “hiperplastik” bir tepki olduğu görüşü de vardır). Özellikle zenci kadınlarda sık görülür. Mikroskopisinde, çok katlı yassı epitelin spinal hücrelerinde güçlü proliferasyon (akantoz ve papillomatoz) ile yoğun melanin pigmenti birikmesi vardır. Melanositik hücre proliferasyonu kısıtlıdır.

KARSİNOMLAR

Ağız mukozasının en sık görülen malign tümörü “skuamöz hücreli karsinom”dur. Prekanseröz lezyonlar bölümünde aktarılan etyolojik faktörlerin tümü skuamöz hücreli karsinomlar için de geçerlidir. Skuamöz hücreli karsinomların gelişmesinde 2 yol vardır;

1)      doğrudan kanser olarak başlar,

2)      prekanseröz bir lezyonun invazif nitelik kazanmasıyla ortaya çıkar.

Skuamöz hücreli karsinom

Baş-boyun bölgesinin skuamöz hücreli karsinomları, dünya kanser istatistiklerinde 6. sırada yer alır; erkeklerdeki kanserlerin %4’ü, kadınlardakilerin %2’sini oluşturur.

Ağız mukozasının habis tümörlerinin yaklaşık %90'ı skuamöz hücreli karsinom niteliği taşır. Cinsiyet ayrımı açısından değişik coğrafyalardan farklı sonuçlar elde edilse de, erkeklerde daha fazla görülür; 60’lı yaşlarda tepe noktasına ulaşır. “Graft-versus-host disease” olgularında saptanan skuamöz hücreli karsinomlar çocukluk yaşlarında bile görüle-bilmektedir. ABD’de, ağız mukozası yerleşimi gösteren skuamöz hücreli karsinom hastalarının yaklaşık %5’i HIV+ bulunmuştur. Epidemiyoloji istatistikleri, ailesinde oral skuamöz hücreli karsinom öyküsü bulunanlardaki kanser riskinin (özellikle tütün ve alkol varsa) 3.5 kat daha fazla olduğunu göstermektedir.

Ağız mukozasının özellikle tonsilla ve dil kökü yerleşimi gösteren skuamöz hücreli karsinomlarında HPV16 saptanır. Bu olguların mikroskopisinde, keratinleşmenin az olduğu ve immunhistokimya belirteçlerinden Ki67 ile güçlü pozitif boyanma izlenir.

Skuamöz hücreli karsinomlar ağız mukozasının her yerinde görülebilir. Tümörlerin yerleşimi ile etyolojik faktörler arasında önemli bağlantılar vardır. Örneğin, tütün ürünlerinin neden olduğu skuamöz hücreli karsinomlar daha çok yumuşak damak, ağız tabanı, yanak-alveol kreti arasındaki oluk, glottis yerleşimi gösterir. Dil kenarlarında oluşan karsinomlar tütün ürünlerinden çok kronik iritasyonlara bağlıdır. Özellikle dil ve ağız tabanı skuamöz hücreli karsinomlarında, invazif davranış ve erken dönem metastazları nedeniyle prognoz kötüdür.

Dudak karsinomu: ağız mukozası skuamöz hücreli karsinomlarının ¼'ünü oluşturur. Genellikle alt dudakta saptanan skuamöz hücreli karsinomların oluşmasında güneş ışınlarının (actinic cheliosis) ve tütün kullanımı (pipo) önemli etkisi vardır. Klinik incelemelerde, tepe noktasında üzeri krutla örtülü iyileşmeyen bir ülser bulunan ekzofitik (ülserovejetan) kitle saptanır. Hiperkeratozun güçlü olduğu olgularda yer yer verrüköz yapılar seçilebilir. Alt dudak karsinomlarında invazyon ve metastazlar görece yavaş gelişir; ilk metastazlar submental ve submandibuler lenf düğümlerindedir. Üst dudak yerleşimi gösteren olguların prognozu kötüdür.

Ağız tabanı karsinomu: ağız mukozası skuamöz hücreli karsinomlarının %20'sini  oluşturur. Birlikte tüketilen tütün ve alkolün önemli etkisi vardır. Klinik incelemede, katı, iyileşmeyen ve ağrısız ülserler saptanır. Çoğunun çevresinde eritrolökoplaki niteliğinde alanlara rastlanır. Prognoz kötüdür, submandibuler lenf düğümlerine metastaz yaparlar.

Dil karsinomu: ağız mukozası skuamöz hücreli karsinomlarının yaklaşık 1/3'ünü oluşturur. Çoğu eritroplakilerden kökenli invazif karsinomlardır. Bir bölümü ülsero-vejetan (ekzofitik) kitleler oluştururken, bazıları infiltran (endofitik) nitelik gösterir.

Başlangıçta ağrısız ve önemsenmeyen bir lezyon olarak başlayan eritroplakilerde invazyonla birlikte çok hızlı bir gelişme saptanır. Kısa sürede oluşan invazyon ağrıya ve yutma güçlüğüne (disfaji) yol açar.

Olguların ½'si dil kenarlarında ve arka bölümlerdedir. Dil kökü yerleşimi gösterenlerin geç farkedilmesi ve anatomik özellikleri nedeniyle prognozu çok kötüdür. Bu nedenle, özellikle 40 yaş üzerindeki hastaların rutin intraoral incelemelerinde dil kökü-ağız tabanı bölgesinin çok iyi değerlendirilmesi erken tanı açısından büyük önem taşır.

Submandibuler ve servikal lenf düğümlerine metastaz yaparlar. Özellikle altçene gonyonu çevresindeki lenfadenomegali metastazın ilk bulgusudur.

Yanak mukozası ve dişeti karsinomu: "dumansız tütün" ve benzeri alışkanlıkların yoğun olduğu toplumlarda daha görülür. Endofitik ya da ekzofitik nitelikler içerir. Ekzofitik nitelikleri olan lezyonlara "verrüköz karsinom" adı verilmektedir (bkz Verrüköz karsinom). Endofitik olanlarda prognoz kötüdür.

Dişeti karsinomları altçenede görece sıktır. Lezyonların çevresinde lökoplaki ve eritrolökoplaki alanları bulunabilir. Lezyonların bir bölümü ekzofitik kitle oluşturur. Periodontal membran ve kemik invazyonu bulunan olgularda dişlerde sallanmalar ve dökülmeler saptanır. Radyolojik incelemede, periodonsiyumda ve alveol kemiğinde yıkıma neden olan litik lezyon görülür.

Damak karsinomları: skuamöz hücreli karsinomlara genellikle yumuşak damakta rastlanır. Sert damak karsinomlarının çoğu, tükürük bezlerinden kökenli adenokarsinomlardır. Sigarayı, yanan ucu ağız içerisinde tutarak (reverse smoking) tüketen toplumlarda, sert damak skuamöz hücreli karsinomlarının frekansı artar. Genellikle lökoplaki ya da eritroplaki zemi-ninde oluşurlar ve endofitik gelişme gösterirler. Servikal lenf düğümlerine metastaz yaparlar.

Skuamöz hücreli karsinomlarda histopatoloji

Ağız mukozası tümörlerinin prekanseröz ve kanseröz türleri arasındaki köprü çok sayıda klinikopatolojik araştırmaya konu olmaktadır. Malign tümör niteliği taşıyan lezyonlarda 2 olasılık gözlenir; olay prekanseröz bir lezyondaki değişimin sonucudur ya da doğrudan skuamöz hücreli karsinom olarak başlar. Birinci olasılığı irdelediğimizde, geniş yüzeyli lökoplakilerin ve eritroplakilerin önemi ortaya çıkar. İstatistiksel çalışmaların sonuçları coğrafya, toplumlara özgü alışkanlıklar ya da genetik yapı nedeniyle birbirlerinden farklıdır. Örneğin, Brezilya ve Hindistan'daki skuamöz hücreli karsinomların büyük bölümü (%60)  prekanseröz bir lezyondan kökenlidir, buna karşın gelişmiş ülkelerin çoğunda bu sayının çok düşük olduğu (%16) saptanmıştır.

Klinikte eritroplaki ya da lökoeritroplaki olarak tanımlanan prekanseröz lezyonların bazılarında mikroskopik invazyonlar (mikroinvazyon) görülebilir. Bu aşamadan sonraki evreleri tümörün invazyon gücü yani agresyonu belirler. Agresif tümörler kısa süre içerisinde çevre dokulara, sinir kılıflarına, lenf yollarına ve sonunda kan dolaşımına girerler. Prognozu kestirebilme amacıyla yapılan araştırmalarda, tümör hücrelerinin tek tek ya da küçük gruplar yaparak oluşturdukları invazyonlarda metastazların daha sık görüldüğü ve prognozun kötü olduğu, buna karşın kordonlar ya da kitleler biçimindeki invazyonlarda prognozun görece iyi olduğu belirlenmiştir.

Skuamöz hücreli karsinomlardaki tümör hücreleri, çok katlı yassı epitelin spinal hücrelerini taklit ederler. Mikroskopik taklit başarısına (diferansiyasyon) göre “Grade” belirlemesi yapılır.

Grade 1 tümörler genellikle iyi diferansiye kanser hücrelerinden oluşur. Atipik spinal hücrelerden oluşan tümör adacıklarının genellikle ortasında konsantrik keratin lamelleri bulunur. Tümör hücrelerinin büyüklükleri ve boyanışları birbirinden hafifçe farklıdır; genişçe eozinofil sitoplazmaları, irice ve kromatin dağılımları bozuk çekirdekleri vardır. Bazı tümör hücrelerinde sitoplazma koyu eozinofil, çekirdekler küçük ve piknotiktir; bunlara “parakeratotik hücre” adı verilir. Mitozlar görece az sayıdadır. Tümör adacıkları çevresinde lenfositler ve plazma hücrelerinden oluşan yoğun bir yangısal infiltrasyon seçilir.

Diferansiyasyon bozuldukça hücre atipisi artar, keratin yapımı azalır; konsantrik keratin lamelleri kaybolur, diskeratotik hücrelerin sayısı azalır (Grade 2 ve Grade 3), mitozlar artar, yangısal tepkinin düzeyi düşer. Grade 4 skuamöz hücreli karsinomlarda diferansiyasyon ileri derecede bozulur ve güçlü pleomorfizm vardır; bazı olgularda tümör hücrelerinin fusiform bir yapı gösterdiği izlenir (indiferansiye karsinom). Bu tür olguların ayırıcı tanısında histokimya yöntemlerinden yararlanılır. Her alanda çok sayıda mitoza rastlanır. Yangısal tepki yoktur.

Tablo 1. Ağız mukozanın Skuamöz hücreli karsinomlarında Grade.

Mikroskopi / Grade	1	2	3	4
Keratinleşme	Aşırı	Orta derecede	Az	Yok
Pleomorfizm	Az	Orta derecede	Çok fazla	Aşırı
İnvazyon	Sınırlı	Kitleler, solid kordonlar	Kordonlar, küçük kümeler	Küçük kümeler, tek hücre infiltrasyonu
Yangısal tepki	Belirgin	Orta derecede	Hafif	Çok az / Yok

Histolojik grade uygulamalarında “invazif cephe (invasive front)” ve perinöral invazyon değerlendirmesi prognozu belirlemede önemli katkılar sağlar. Çapı 3 cm’den büyük, derinliği 4 mm’nin üzerinde olan, lenf düğümü metastazı bulunan endofitik tümörlerin prognozu oldukça kötüdür; özellikle lenf düğümü metastazının prognozu etkileyen en önemli faktör olduğu görülür. Perinöral invazyon görülen skuamöz hücreli karsinomlarda residivler ve metastazlar sık, prognoz belirgin biçimde kötüdür. İmmunhistokimya incelemelerinde p57 pozitif bulunan olgularda prognozun görece iyi olduğu görülmüştür.

N0 olgularında, bölgesel lenf düğümlerinde tek tümör hücresi biçimindeki mikro metastazların taranması önemlidir. İmmunhistokimya teknikleri ile boyanan kesitlerde umulandan daha fazla sayıda tek tek tümör hücrelerine rastlanır.

Skuamöz hücreli karsinomlarda tedavi

Ağız mukozasının skuamöz hücreli karsinomlarında cerrahi ve onkoloji yöntemleri birlikte kullanılır. Tedavi yönteminin seçilmesinde histolojik değerlendirmeler (grading) ile onkolojide uygulanan “evreleme (staging)” çalışmaları önemlidir. Onkolojik evreleme uygulama-larında TNM sistemi kullanılır.

Tablo 2. Ağız mukozanın Skuamöz hücreli karsinomlarında Grade

Tümör (T; Tumor) T1 T2 T3 T4	2 cm’den küçük tümör 2-4 cm çapında tümör 4 cm’den büyük tümör Çevre dokulara yoğun infiltrasyon gösteren tümör
Lenf düğümü (N; Node) N0 N1 N2 N3	Palpe edilebilir lenf düğümü yok Tümör tarafındaki lenf düğümlerinde metastaz Bilateral lenfadenopati Çevresindeki dokulara fikse lenfadenopati
Metastaz (M; Metastasis) M0 M1	Organ metastazı yok Organ metastazı var

Stage I (T1N0M0) ve Stage II (T2N0M0) tümörlerin rezeksiyonu sonrasında palyatif radyoterapiye başvurulabilir. Anatomik yeri nedeniyle biyopsi dışında cerrahi girişim yapıla-mayan lezyonlardaki onkolojik yaklaşımda radyoterapi ilk seçenektir.

Metastaz saptanan ileri evrelerdeki olgularda (Stage III ve Stage IV), tümör rezeksiyonunun yanısıra radikal boyun diseksiyonu uygulanarak lenf düğümleri de çıkarılır. Daha sonraki aşamalarda radyoterapi ve gerekliyse kemoterapi uygulamaları gelir. Hücre biyolojisini düzenleyen onkogenlerden özellikle c-erbB-2 (onkoprotein p185)’in serum düzeyleri, tedavideki başarıyı izlemekte yararlı olmaktadır.

Eksizyonla çıkarılan skuamöz hücreli karsinomların cerrahi sınırları çok önemlidir. Cerrahi sınırları tümüyle kuşatan normal mukoza yoksa ya da küçük bir alanda olsa bile cerrahi sınırlardan birinde epitel displazisi görülüyorsa skuamöz hücreli karsinomun yinelemesi olasılığı çok fazladır. Biyopside perinöral invazyon bulgusu saptanan olguların cerrahisinde radikal davranılması önerilir.

Skuamöz hücreli karsinomların özel tipleri

Bazoskuamöz hücreli karsinom (Bazaloid skuamöz hücreli karsinom)

Skuamöz hücreli karsinomları oluşturan tümör hücrelerinde totipotent davranış özelliği vardır. Diferansiyasyonun kötü olduğu bazı dil karsinomlarında, çok katlı yassı epitelin bazal hücreleri anımsatan tümör hücreleri arasında tek tük spinal hücrelere rastlanır.

“Bazoskuamöz hücreli karsinom” ya da “bazaloid skuamöz hücreli karsinom” adı verilen bu tür olgularda klasik skuamöz hücreli karsinomlara oranla daha agresif bir tablo izlenir, prognoz kötüdür. Mikroskopik bulguları mukoepidermoid tümör ve adenoid kistik karsinom gibi küçük tükürük bezlerinden kökenli tümörleri anımsatır; ayırıcı tanı için immunhistokimya yöntemlerinden yararlanılır.

Verrüköz karsinom (Ackerman tümörü)

Yüzeyden dışa boynuzsu oluşumların görüldüğü skuamöz hücreli karsinomlardır. Yavaş büyürler. İyi diferansiye (Grade 1) olduklarından prognozları iyidir. Metastazlar seyrektir.

Mikroskopisinde, diferansiyasyonu çok iyi tümör hücrelerinin oluşturduğu kitleler görülür; psödoepitelyomatöz hiperplazi ya da papillomatöz gelişme sanılabilir. Bu tür olgularda, klinik bulgular önem kazanır.  

Carcinoma cuniculatum

Ağız mukozasının seyrek rastlanan iyi diferansiye skuamöz hücreli karsinomudur. Klinik bulgular açısından verrüköz karsinoma benzer; ancak, yüzeydeki papiller çıkıntılar verrüköz karsinoma oranla daha belirgin ve incedir. Genellikle 30 yaş üzerindeki erkeklerde görülür. Derideki Carcinoma cuniculatum olgularında HPV etkinliği gösterilmiştir, ancak ağız mukozası yerleşimi gösteren olguların etyolojisi konusunda somut veriler yoktur.

Kemik invazyonu görülen olgularda sınırları belirsiz uniloküler litik lezyon saptanır. Olguların bir bölümündeki radyolojik bulgular osteomyeliti çağrıştırır. Üstçene tümörlerinde burun tabanı ve paranazal sinüs, altçenedekilerde ise canalis mandibularis invazyonu gelişebilir.

Mikroskopik incelemede, tümör içerisinde lümenleri keratinle dolu sinüsler ve kanallar görülür. Tümör hücreleri iyi diferansiyedir. Çevrelerinde lenfositlerden ve plazma hücrelerinden zengin bir infiltrasyon bulunur.

Tedavisinde cerrahi yöntemler uygulanır. Yerel invaziftir. Prognozu iyidir, metastaz ve residiv ender görülür.

Ayırıcı Tanıda Patolojİ YöntemleRİ

Moleküler patoloji ve diagnostik genetik çalışmalarında kullanılan çeşitli immunhistokimya teknikleri, patoloji laboratuvarlarında giderek daha fazla uygulanan ayırıcı tanı yöntemleridir. Bu tekniklerin uygulanmasındaki temel amaçlar, prekanseröz mukoza lezyonlarında invazif nitelik kazanma eğiliminin önceden belirlenebilmesi ve indiferansiye tümörlerde ayırıcı tanı yapabilmektir. Her an patlamaya hazır bir bomba gibi görülen CIS'deki ve ileri derecedeki epitel displazisindeki olası davranış değişikliğini belirlemek amacıyla çok sayıda immunhistokimya yöntemi kullanılır. Bu yöntemlerin uygulanmasında başvurulan farklı boyama teknikleriyle değişik belirteçlerin (marker) nitelikleri saptanır. Belirteçlerle ilgili ayrıntılar “Prekanseröz lezyonlar” bölümünde verilmiştir.

Jinekolojideki “vaginal smear” ve “PAP” tekniklerini dişhekimliğinde uygulama çabaları yıllardır sürmektedir. Konservatif bir yöntemle erken tanıya ulaşabilme ya da ayırıcı tanı yapabilme arayışlarını sürdüren araştırmacılar “fırça (brush) biyopsi” olarak nitelendirilen yöntemi dişhekimliği rutininde kullanmakta, elde edilen hücrelerle ilgili verileri bilgisayar programları içinde değerlendirmektedirler. DNA-imaj sitometri yönteminin uygulandığı fırça biyopsilerinde kanser hücrelerinin saptanmasındaki başarı %95 dolayındadır. Bu yönteme ek olarak uygulanan “DNA-aneuploidy” tekniğiyle başarı oranı %98 üzerine çıkarılmıştır.