İnsan organizmasının savunma sistemleri günümüze dek geçirdiği evrimler sonrasında iki temel davranış biçimi oluşturmuştur;
• Doğal (doğumsal; innate) immun sistem,
• Edinsel (acquired; adaptive) immun sistem.
Bunlardan ilki olan “doğal” ya da “doğumsal” olarak niteleyebileceğimiz davranış biçimi algılanan zararlının bir an önce etkisizleştirilmesini amaçlar. “Edinsel” olan davranış biçiminde ise zararlı etkenin “saatler içinde” öğrenilen niteliklerine özgü bir tepki göstermek hedeflenir. Amaç –her tepkide oluğu gibi- homeostazisi korumaktır.
Bağışıklık sisteminin ilk kuralı “korunmak”tır. Özellikle dış ortamla doğrudan teması bulunan deri ve mukozalar, kendilerine özgü fiziksel ve kimyasal engeller geliştirmişlerdir. Bu engellerin aşılması durumunda, zararlı etkene ilk karşı koyma çabası fagositlerden gelir; yangı olgusu tetiklenmiştir.
Organizmanın savunulması için tetiklenen yangısal tepkilerin başlıca amacı zararlı etkeninin ve ona bağlı doku zararlarının aşamalı olarak giderilmeye çalışılmasıdır. Etken:
1. Bulunduğu yerde sulandırılır, nötralize edilir ya da eritilir,
2. Vücut dışına atılır,
3. Sınırlandırılarak (demarkasyon) vücuttan ayrı tutulmaya çalışılır.
Organizmaya ulaşan endojen ve ekzojen uyaranların bir bölümü immun sistemi uyarır. Amacı organizmayı savunarak homeostazisi korumak olan immun sistemin bu çabasının en önemli göstergelerinden ilki hücre/doku zedelenmelerine karşı verilen tepkidir: Yangı (inflammation). Bağışıklık sistemince zararlı olarak algılanan ve tepki gösterilen uyaranları 2 ana grupta toplayabiliriz;
İlk savunma – Kimyasal engeller: MEDYATÖRLER
Çoğu medyatörlerin bağlanabilecekleri özgün reseptörler vardır. Ortamdaki kimyasalların konsantrasyonu arttıkça etkileri de güçlenir.
Medyatörlerin kaynakları
- 1. Plazma proteinlerinden kökenli medyatörler (karaciğerde üretilirler).
Hageman faktörü (Faktör XII) | Plasmin ve trombin aktivasyonu Kompleman sistemi aktivasyonu Kinin oluşumunun desteklenmesi Lökosit adezyonunu etkileme |
Kinin sistemi | Vazodilatasyon Damar geçirgenliğinin artması Düz kas kontraksiyonları Ağrı |
Kompleman sistemi (C5a, C3a) | Lökositlerin kemotaksisi ve aktivasyonu Vazodilatasyon |
- 2. Hücre kökenli medyatörler (endotel hücreleri, plaketler, mast hücreleri, polimorflar, lenfositler, makrofajlar, doku histiositleri tarafından üretilirler).
Arachidonic acid metabolizmasından kökenli medyatörler (prostaglandinler, tromboksanlar, lökotrienler, lipoksinler, platelet-activating factor-PAF) Hücre sitoplazma granülleri (histamin, serotonin, lizozomal hidrolazlar) Sitokinler (cytokine) Kemokinler (chemokine) Reaktif oksijen türleri (ROS; serbest oksijen radikalleri)Yangı zararlarını önleyici maddeler Nörokininler Ekstrasellüler matriks medyatörleri
|
Savunmanın ikinci aşaması – Hücreler: LÖKOSİTLER
1. Fagositler
• Mikrofajlar (granulocyte): Polimorf çekirdekli lökositler (nötrofil, eozinofil, bazofil)
• Makrofajlar: Monositler, doku makrofajları, dendritik hücreler
2. Lenfositler
• NK lenfositler (NK-cells)
• T-lenfositleri (T-cells)
1. FAGOSİTLER
· Mononükleer fagosit sistemi
Mikrofajlar (kemik iliği, kan): Polimorflar, monositler
Makrofajlar (dalak, tüm dokular): Mikroglial hücreler (SSS), Dendritik hücreler (lenfoid dokular, deri), Alveol hücreleri (akciğerler), Kupffer hücreleri (karaciğer), Mezangial hücreler (böbrekler).
· Multinükleer fagosit sistemi: Osteoklastlar (kemikler).
Bakterilerin ve yabancı cisimlerin ortadan kaldırılmasında etkilidirler. Kemik iliği (myeloid seri) myeloblastik hücrelerinden kökenlidirler. İnsan kanında milyarlarca nötrofil polimorf vardır (3.5-10 milyar lökosit/L ya da 3.500-10.000 lökosit/mcL; %70’i nötrofil polimorflar. Eritrosit 4-5,5 milyon RBC/mcL). Nötrofil polimorflar dolaşımdaki lökositlerin %60-70’ini oluştururlar.
Makrofajlar fagositik hücrelerin en önemlisidir. Organizmaya yabancı olan ve zarar verme olasılığı bulunan tüm partikülleri fagosite ederler. Bir bölümü yerleşik hücrelerdir (doku makrofajları). Bir bölümü ise kandan gelen monositlerin dokulara girmesiyle oluşur (monositler kemik iliğindeki myeloid seri kök hücrelerden kökenlidirler).
· Fagositoz
· Antijen sunma (immun tepkinin kamçılanması)
· Pro-inflamatuvar medyatörleri üretilmesi (sitokin üretimi-interferonlar, interlökinler)
· Aşırıduyarlık tepkilerine katkı
· Özgün moleküllerin sentezi (antibakteriyel-antiviral-antitümör maddeler, pıhılaşma faktörlerinin bir bölümü, damar ve kollagen büyüme faktörleri, vd)
· Hücre ve madde artıklarının temizlenmesi
· Sistemik tepkilerin oluşması (akut faz reaksiyonu, ateş, kaşeksi)
· Yara iyileşmesine katkılar (fibroblast proliferasyonu, angiogenezis, ECM üretimi)
Dendritik hücreler: Monosit kökenli özel hücrelerdir. Sitoplazmalarından dışa doğru uzanan çıkıntılarıyla (dendritler) örümceği anımsatırlar. Dendritik hücrelerin bir bölümü lenf ya da kan yoluyla gelen immun kompleksleri dolaşımdan temizler.
Antijen sunan hücreler (APC): Dendritik hücrelerin özel bir tipidir. Canlı etkenleri fagosite eder ve antijenlerini bölgesel lenf düğümlerine taşıyarak T-lenfositlerine ulaştırırlar. Aktive olan T-lenfositleri bu antijenin kaynağına karşı tepkisini gösterir.
Antijen sunan hücrelerin bulundukları yerlerin başında lenfoid dokular gelir;
• Lenf düğümleri (B-lenfositlerin yoğunlaştığı lenf folikülleri),
• Timus medullası,
• Bağırsak mukozası (intraepitelyal M-hücreleri, lamina propria), akciğerler, genital mukoza, üriner kanal, skuamöz epitel (Langerhans hücreleri).
Makrofajların ve monositlerin dönüşmesiyle oluşan ya da yüzey örten epitel dokularında bulunan dendritik hücreler (DC) doğal (innate) bağışıklık sisteminin ana ögelerinden biridir. Mukoza engeline giren ya da engeli aşan patojenleri fagosite eden DC’ler, bunların antijenlerini lenfoid sisteme taşıyarak bağışıklık sisteminin ilgili elemanlara (T ve B lenfositler) tanıtır; bunlara antijen sunan hücreler (APC) adı verilir.
Antijen sunan hücreler: Hazırlık ve Sunuş
• İmmatür dendritik hücreler patojene–özgü moleküler yapıları TLR’leri aracılığıyla algılar,
• Patojen antijeni işler (immatür hücre matür hücre olan APC’ye dönüşür),
• Olgunlaşan dendritik hücreler antijen komplekslerini bölgesel lenf düğümlerine taşırlar,
• Lenf düğümüne ulaşan APC’ler foliküllerdeki T-lenfositlerine sundukları antijen ile yeni bir sürecin tetiklenmesine yol açarlar (bu görevi yüzeyindeki major histokompatibilite kompleksi-MHC ile gerçekleştirir).
MHC | Hücre tipi | Fagositoz | Fonksiyon |
Class I | CD8+ Lenfosit | Yok | Sitotoksik T-lenfosit aktivasyonu |
Class II | CD4+ Lenfosit | Yok | Th-lenfosit aktivasyonu |
Class II | Makrofaj Dendritik (APC) | Var Var | Kemokin üretmek Antijenik partikülleri bölgesel lenf düğümlerine taşımak |
Class II | B-lenfosit | Var | B-lenfosit aktivasyonu Ig üretimini sağlamak |
NK-lenfositler (NK-cells): Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm yapılara (mikro-organizma, hücre) karşı aşırı hızlı tepki gösterirler. “Tool-like receptor (TLR)”ler algılama işlevindeki en önemli komponentlerdir. Algıladıkları canlı etkeni ya da garipsedikleri hücreleri ürettikleri sitokinlerle (özellikle interferon-g) parçalayabilirler ya da enzimleriyle (Granulysin/Granzyme) apoptozise zorlarlar.2. LENFOSİTLER: NK-lenfositler (NK-cells), T-lenfositleri (T-cells)
NK hücreleri T-lenfositlerinin tepkilerini ya doğrudan temasla ya da dolaylı olarak sitokinleri aracılığıyla yönlendirebilir ve böylece bağışıklık sisteminin adaptif aşamaya geçişini başlatabilirler. NK hücreleri, dendritik hücrelerce yönlendirilen immun tepkilerin gücünü de etkiler.
- CD4+ lenfositler (Helper (Th1, Th2) lenfositler): Ürettikleri medyatörlerle sitotoksik (CD8+) lenfositleri, B-lenfositleri ve makrofajları uyarırlar. Bu etkilerini yangı uyarıcı proinflamatuvar sitokinler (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, TNF-b, g-interferon) aracılığıyla gerçekleştirirler.
- CD8+ (sitotoksik) lenfositler: İntrasellüler patojenleri (virüsler, bakteriler) ve tümör hücreleri en önemli hedefleridir. Başlıca etkili ürünleri şunlardır; sitotoksik granüller (perforin, granzymes), anti-tümör ve anti-viral sitokinler (TNF-α, IFN-γ).
Bellek (TCM) lenfositleri: APC’lerce tanıştırılan antijenleri anımsamakla yükümlüdürler.
APC’lerin lenf foliküllerindeki T-lenfositlerine sundukları antijen ile yeni bir süreç tetiklenir;
(i) T0 lenfositlerin büyük bir bölümü aktive olur (CD4+ ve CD8 +),
(ii) (ii) Kimi T0 lenfositler ise TCM lenfositlerine dönüşür.
MUKOZALARIN İMMUNOLOJİSİ
Mukozaların Doğal (innate) Bağışıklık Sistemi
Dış ortamdan gelen zararlı etkenlerin organizmaya girmesini önlemeye çalışan çok sayıda ENGEL vardır. Bunlar, canlı etkenlerin dokulara invazyonunu ve olumsuz etkilerini önleme çabası gösteren fiziksel, kimyasal ve immünolojik nitelikli engellerdir.
Deri (epidermis+dermis) ile mukozalar (epitel dokusu+lamina propria) ve ürettikleri kimyasal maddeler patojen etkenlerin invazyonunu önleyen en önemli engellerdir. İnvazyonun engellenemediği koşullarda ilk aşamada doğal (innate) bağışıklık sistemi uyarılır (akut yangı).
DOĞAL ENGELLER (karşılaştırma)
|
DERİ |
GİS |
AKCİĞERLER | GÖZ |
|
Epitel hücre dizisi
|
Epitel hücre dizisi
|
Epitel hücre dizisi Silia dalgalanması Mukus akımı |
Epitel hücre dizisi Salgıların yıkaması |
Kimyasal engel işlevi |
Peptidler Yağ asidleri |
Peptidler Asid pH Enzim (pepsin) |
Peptidler
|
Lizozimler Peptidler Medyatörler |
Flora engeli | Normal flora | Normal flora | - | Normal flora |
DERİ ENGELİNİN AŞILMASI
Patojenin girişi | Bulaşma türü | Patojen | Hastalık |
Düzenli deri örtüsü | Fiziksel temas | Trichophyton | Atlet ayağı |
Abrazyon ve Yara | Küçük abrazyonlar Derin yaralar İnfekte hayvanlar | Bacillus anthracis Clostridium tetani Francisella tularensis | Deri şarbonu Tetanus Tularemi |
Böcek ısırması | Sivrisinek (Anofel) Kene Kene | Plasmodium spp. Borrelia burgdorferi Nairovirus | Malarya Lyme hastalığı Kırım-Kongo kanamalı ateşi |
MUKOZALAR ve MUKOZA ENGELLERİNİN AŞILMASI
İnsan vücudunun iç yüzeyleri bir bölümü mukus üretebilen özgün örtücü epitel hücreleriyle döşelidir. Çoğunlukla bir boşluğu kuşatan bu tür epitel hücreleri bulundukları ortama göre katı, sıvı ve gaz niteliğindeki faktörlerle ve patojen organizmalarla karşılaşırlar, tepki gösterirler. Engellerin aşılması durumunda gösterilen tepkiler genellikle benzer niteliktedir.
Mukozalar (epitel dokusu + lamina propria) patojen etkenlerin dokulara girişini ve olumsuz etkilerini önleyen güçlü engellerdir. Yüzey yapılarını incelersek;
• İntestinal mukozayı döşeyen epitel dizisi tek sıralıdır,
• Solunum yolları epiteli psödostratifiye epitel ile döşelidir,
• Ağız boşluğunu, farinksi, özofagusu ve vaginayı skuamöz epitel döşer.
Etkenlerin dokulara invazyonunu ve olumsuz etkilerini önleme çabası fiziksel, kimyasal ve immünolojik nitelikli engellerden oluşur.
Yüzey epitelinin patojenlere gösterdiği fiziksel direnç, ürettiği kimyasal maddeler ve florası ile desteklenir. Çoğu olguda, mukoza yüzeylerini örten mukus salgısındaki IgA (bazen IgM) bakterileri ve virüsleri nötralize ederek mukozaları aşmalarını ve patojen etkilerini önler.
Mukozaları oluşturan hücreler bulundukları ortama göre değişen farklı niteliklerde canlı etkenlerle karşılaşırlar. Canlı etkenlerin bir bölümü ortamın florasını oluşturan bakteriler ve mantarlardır. Kimi zaman patojen etkenlerin kolonizasyonu ile karşılaşılabilir.
Tüm engellemelere karşın kolonizasyonun ve invazyonun önlenemediği koşullarda önce doğal (innate) bağışıklık sistemi uyarılır. Bu süreci edinsel (adaptif) bağışıklık sistemi tepkileri izleyebilir.
MUKOZA ÖRTÜSÜNÜ AŞABİLEN ETKENLER (örnekler)
Patojenin girişi | Bulaşma türü | Patojen | Hastalık |
Solunum sistemi | Damlacık infeksiyonu Damlacık infeksiyonu Sporların solunması | İnfluenza virüsü N. meningitidis B. anthracis | İnfluenza Meninjit Şarbon |
GİS | Çevre kirliliği (özellikle su) Besin kirliliği | S. typhi Rotavirus | Tifo Diyare |
Ürogenital sistem | Cinsel ilişki | T. pallidum HIV | Sifilis AIDS |
MUKOZALAR ve LENFOİD SİSTEM
Fiziksel-mekanik, kimyasal ve floraya özgü savunma sisteminin aşılması doğal bağışıklık sistemindeki koruyucu ve iyileştirici faktörlerin uyarılmasına neden olur. Doğal bağışıklık sistemindeki koruyucu ve iyileştirici faktörlerin aktivasyonu yangı (inflamasyon) ve infeksiyon sonucunu doğurur. İnflamasyon (yangı) sürecini edinsel (adaptif) bağışıklık sistemi tepkileri izleyebilir. Bu çabaların büyük bölümü lenfoid doku elemanlarıyla gerçekleştirilir.
Bağışıklık sistemindeki lenfoid doku elemanları
Bağışıklık sistemiyle ilgili bilgilerimizi yenilerken ve mukozaların savunma sistemlerini değerlendirirken Lenforetiküler organizasyonu göz önünde bulundurmalıyız.
Lenforetiküler organizasyon:
1. LENFOİD SİSTEM (LS)
2. RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM (RES)
1. LENFOİD SİSTEM (LS)
Primer lenfoid dokular
Timus
Kemik iliği
Sekonder lenfoid dokular
Tonsiller ve adenoid yapılar
Lenf düğümleri
Dalak
Bağırsakların mukozal lenfoid dokusu (Peyer plakları, apandis, kolon lenf folikülleri)
2. FAGOSİT SİSTEMİ
Mononükleer fagosit sistemi (*)
Mikrofajlar (kemik iliği, kan)
Makrofajlar (dalak, tüm dokular)
Mikroglial hücreler (beyin)
Dendritik hücreler (lenf düğümleri,
Langerhans hücreleri)
Alveol hücreleri (akciğerler)
Kupffer hücreleri (karaciğer)
Mezangial hücreler (böbrekler)
Multinükleer fagositler
Osteoklastlar (kemikler)
Sekonder lenfoid dokular: Lenfoid sistemin mukoza organizasyonları
- Bağırsakların lenfoid sistemi (gut associated lymphoid tissue; GALT): İnce bağırsakların Peyer plakları ve apendiks, kolon ve rektum mukozası boyunca diziler yapan lenf folikülleri, mezenter ve lenf düğümlerinden oluşan sistemdir.
- Bronşların lenfoid sistemi (bronchus-associated lymphoid tissue; BALT): Bronşların çevresinde ve mukozasında bulunan lenfoid dokulardır.
- Nazofarinks lenfoid sistemi (nasopharinx-associated lymphoid tissue; NALT): Orofarinks ve nazofarinksteki lingual ve palatal tonsiller ile adenoidlerin oluşturduğu lenfoid kümelerdir.
- Salgı bezlerinin (meme, tükürük bezleri, urogenital sistem) lenfoid sistemi: Bölgesel lenf düğümlerinden oluşan kümelerdir.
SİNDİRİM KANALI (GİS) MUKOZALARININ İMMUNOLOJİSİ
Bağırsaklardaki mukoza engelinin ilk katmanı içyüzü döşeyen tek sıra hücreden oluşan epitel dokusudur. İntestinal epitel hücreleri sürekli olarak yenilenirler; bu gücü Lieberkühn kriptalarındaki pluripotent kök hücrelerden alırlar. Pluripotent kök hücreleri kriptaların derinliklerinden yüzeye doğru göç ederken 4 farklı hücre tipine diferasiye olur:
(i) Enterositler (döşeyici epitel) (iii) Goblet hücreleri
(ii) Enteroendokrin hücreler (iv) Paneth hücreleri
Enterositler tek sıra hücre dizisinden oluşan bir “duvar” yapar. Goblet hücrelerince üretilen müsin enterositler üzerinde aşılması güç bir katman oluşturur. Ayrıca, hücre ve müsin zırhını koruyan mekanik bir etki vardır; yıkama. Peristaltik hareketler ve villuslarının dalgalanmaları ile oluşan sıvı akımının yıkama etkisi hücre duvarını bakteri invazyonlarından korur. Enterositler, fiziksel engel görevlerinin yanı sıra absorpsiyon ve elektrolit dengesini sağlamakta da etkindirler.
Fiziksel engellere büyük katkıları olan kimyasal maddelerin (asidler, enzimler) büyükçe bir bölümünü mide, pankreas ve safra salgıları oluşturur. GİS mukozasının ürettiği enzimler (lysozyme, lactoferrin, lactoperoxidase) ile anti-mikrobiyal peptidler (defensin’ler, cathelicidin’ler, histatin’ler) kimyasal engellerin en önemlileridir.
Bağırsakların doğal florasını oluşturan bakteri grupları patojen bakterilerin kolonizasyonları önemli biçimde denetler.
GİS’deki fiziksel ve kimyasal nitelikteki engellere immune sistemin intestinal epitel dışından gelen geleneksel tepkilerini de eklemek gerekir;
1) sIgA ve IgM (engele takılan patojen bakterilerin nötralizasyonu),
2) Patern algılama reseptörleri “pattern recognition receptors (PRRs)”,
3) Kompleman sisteminin aktivasyonu,
4) C-reactive protein (CRP),
5) Gram negative bakterilerin membranlarındaki lipopolisakkaridleri bağlayan proteinler [“lypopolysaccharide (LPS) binding protein (LBP) ve CD14],
6) İnflamasyonun tetiklenmesiyle birlikte yoğunlukları hızla artan sitokinler ve kemokinler.
İntestinal mukozanın lamina propria’sında çok sayıda lenfoid ve myeloid hücre vardır. T ve B lenfositleri, makrofajlar, dendritik hücreler, nötrofiller ve mast hücreleri bunların başlıcalarıdır. Bağırsaklardaki lenfoid doku (lenf folikülleri) ile bağırsak lümeni arasındaki epitel hücre dizisine “folikül epiteli “follicle associated epithelium; FAE”) adı verilir. FAE döşeyici epitelden farklı nitelikler gösterir:
• Öncelikle, fırçamsı kenarları oluşturan villusları, enzim salgılama yetenekleri ve Ig reseptörleri azdır,
• FAE içinde çok sayıda NK, T ve B lenfositleri, makrofajlar ve dendritik hücrelere rastlanır.
Bağırsakların lenfoid sistemi (gut associatedlymphoid tissue; GALT)
“Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT)” kümesi içinde yer alır. Genellikle lenf düğümlerini andırır biçimde germinatif merkezler içeren lenf folikülleri ve sinüslerden oluşurlar. GALT alt-kümesi 3 elemandan oluşur;
(i) İnce bağırsakların Peyer plakları (B-lenfosit üstünlüğü),
(ii) Apendiks,
(iii) Kolon ve rektum mukozası (lenfoid doku kümelerinden oluşan diziler).
Folikül epiteli (FAE) içindeki M-hücreleri (microfold cells) GALT sisteminde benzersiz bir görevi yerine getirir. M-hücreleri, enterositlerin özel bir tipidir. Antijenik yapılara karşı özel bir ilgileri vardır; algıladıkları yabancı antijenleri lümenden alarak hemen altında bulunan lenfoid dokudaki (Peyer plakları) makrofajlara ve dendritik hücrelere aktarırlar. Makrofajlar ve dendritik hücreler, epitel katmanını aşmakta olan ya da lamina propria’ya ulaşan antijenleri işleyerek yakınlarındaki makrofajlar ile B ve Th-lenfositlerin bilgisine sunarlar.
SOLUNUM SİSTEMİ MUKOZALARININ İMMUNOLOJİSİ
Yüzölçümü 70 m2 olan solunum sisteminde günde 10.000 litre havanın filtrasyonu gerçekleşir. Üst solunum yolları epitel örtüsünün ve florasının koruyucu etkileri çok önemlidir (üst solunum yolları psödostratifiye silialı silindirik epitel içerir).
Solunum sistemi mukozasının ilk savunma çizgisini üst solunum yolları dokuları ve IgA oluşturur. Üst solunum yollarındaki engellerden kaçarak bronşlara ulaşabilen partikülleri solunum sistemi epiteli karşılar.
Üst solunum yollarının en önemli lenfoid sistemi Waldeyer halkasıdır. Waldeyer halkası orofaringeal ve rinofaringeal lenfoid dokulardan oluşur:
• Nazofaringeal tonsiller (adenoidler): sfenoid kemiğin hemen altına rastlayan nazofarinks tavanı mukozasındaki lenfoid dokular,
• Tubal tonsiller: Östaki (Eustachian) tüplerinin nazofarinks çıkışındaki mukozal lenfoid kümeler,
• Palatinal tonsiller (bademcikler): nazofarinks yerleşimli büyük lenfoid dokular,
• Lingual tonsiller: dil kökü yerleşimli lenfoid dokular.
Bu engelleri aşarak bronşlara ve alveol gruplarına ulaşan partikülleri karşılayan bir başka savunma sisteminin çabaları gözlenir: 5 m kuralı.
Bronşlardaki mukus akımı ve silia hareketleri akciğerlerin savunması açısından oldukça önemlidir. Bronşlara ulaşabilen partiküllerin
• 5 mikrondan büyükleri psödostratifiye epitel hücrelerinin silialarına ve mukus örtüsüne takılır. Mukosiliar sistemin çabasıyla ve öksürük refleksiyle atılır.
• 5 mikrondan küçük partiküller ise alveolar makrofajlar ve nötrofillerce fagosite edilerek sindirilmeye çalışılır.
Solunum sistemindeki savunma altyapısını ve mukozal direnci sağlayan faktörleri bozan nedenler akciğerlerin infeksiyon hastalıkları için önemli risk faktörleri oluştururlar;
• KOAH,
• Cerrahi girişimler,
• Bağımlılıklar (tütün, alkol, eroin, kokain),
• Uyku davranışları,
• İmmun yetmezlik sendromları,
• Epitel engelini aşabilme gücü olan canlı etkenler.
ORAL MUKOZANIN İMMUNOLOJİSİ
Ağız mukozasının ve deri örtüsü benzer yapısal nitelikleri gösterir:
- Ağız mukozası: skuamöz epitel + lamina propria,
- Deri (kutis): skuamöz epitel (epidermis) + dermis.
Ağız mukozasındaki doğal engeller
• Fiziksel ve mekanik engeller
1. Örtücü epitel dokusu (skuamöz epitel)
2. Tükürük akımı
3. Çiğneme-Yutkuma
• Kimyasal engeller
1. Skuamöz epitel ürünleri (HBD-2 mRNA türü β-defensin, sitokinler, adezyon molekülleri, vb)
2. Tükürük kimyası (pH, lizozimler, HBD-1 mRNA türü β-defensin, bio-active CD14, vb)
3. Dişeti oluğu sıvısı (β-defensinler)
4. İmmunoglobulinler (IgA)
• Oral flora
1. Bakteriler
2. Mantarlar
• Doku içi doğal bağışıklık sistemi
1. Fagositler
2. NK-lenfositler
FİZİKSEL ve MEKANİK ENGELLER
1. Örtücü epitel dokusu: Ağız boşluğu tabakalaşan epitel niteliğindeki Skuamöz epitel ile örtülür [ağız mukozası: epitel dokusu + lamina propria]
Keratinleşen skuamöz epitel (çiğneme işlevinden etkilenen alanlarda)
• Sert damak
• Dişetleri
• Dil (sırtı ve kenarları)
Keratinleşmeyen skuamöz epitel
• Dudaklar
• Yanaklar
• Yumuşak damak
• Ağız tabanı
• Dil (alt yüzeyi)
2. Tükürük akımı
• Yıkama
• Örtücü mukus tabakası
3. Çiğneme-Yutkunma
• Sürtünme (dil ve besinler)
KİMYASAL ENGELLER
1. Skuamöz epitel ürünleri (skuamöz epitel hücrelerince üretilen anti-mikrobiyal peptidler bakteriler, candida türleri gibi virüsler çoğu mikroorganizmalara karşı özgün bir engel oluşturur).
• Dişeti epiteli hücreleri ile fibroblastik hücrelerce üretilen human beta-defensin’ler (hBD-2) ve C–C chemokine ligand 20 (CCL20),
• Sitokinler,
• Adezyon molekülleri.
Tükürük salgısı içeriğinde bulunan kimyasal maddelerin bir bölümü doğal engel işlevini gerçekleştirirken öteki maddelerin çoğunun anti-fungal ve bakterisid etkileri vardır.
• Artıkların yıkanma (süpürme)
• Bakteri kolonilerinin oluşmasını engelleme
• Direkt anti-mikrobiyal etki
Tükürük içeriğindeki maddelerin pıhtılaşmayı hızlandırıcı ve yara kontraksiyonunu arttırıcı etkileri oral infeksiyonlara direnmenin başka bir yoludur.
İşlev | Tükürük maddesi |
| İşlev | Tükürük maddesi |
Anti-mikrobiyaller Anti-bakteriyel
Anti-fungal Anti-viral | Lizozimler Amilaz Sistatinler Histatinler Müsinler Peroksidazlar Laktoferrinler Glikoproteinler Ig’ler (sIgA) Histatinler Histatinler Müsinler slgA |
| Mukoza direnci (koruyucu tabaka) | Su Elektrolitler Müsinler Sistatinler Staterinler Prolinli aniyonik proteinler |
Temizleme Kayganlık | Su Müsinler Staterinler |
| Diş mineralizasyonu
| Kalsiyum Fosfat Fluorür Bikarbonat Staterinler Prolinli proteinler |
Oral pH | Karbonik anhidrazlar Histatinler |
| Sindirim | Amilaz Lipaz Müsin |
İmmumoglobulinler (sIgA) ve Kompleman) ile β-defensinler (anti-mikrobiyal etki) önemlidir. İnterleukin-1b (IL-1b) ve alkalin fosfataze, başlıca periodontal infeksiyon markerleridir.
IgA üretiminde dendritik hücrelerden, monositlerden ve T-lenfositlerinden kökenli sitokinlerin uyarıcı etkisi önemlidir:
• Oral saprofit bakteriler sıvısal bağışıklık sistemini uyarabilmektedir; ancak, güçlü bir sistemik tepki yoktur.
• Th lenfositlerin uyarısıyla üretilen IgA patojen mikroorganizmalar ile toksinlerini etkisizleştirme niteliği taşır.
• Th lenfositlerin uyarısı olmaksızın üretilen IgA’nın işlevi saprofitlerin çoğalmasını önlemekle sınırlı kalır.
• Mukozal APC’lerde B lenfositlerdeki özgün reseptörleri uyarabilme yetisi olan “B cell–activating factor” türü medyatörler vardır.
• Oral bakteri kolonizasyonundaki artış Waldeyer halkasındaki, bölgesel lenf düğümlerindeki ve mukozanın lamina propria’sındaki lenfoid dokularda bulunan B lenfositlerini uyararak IgA yapımına yönlendirir.
IgA’nın 2 alt grubu vardır;
• IgA1: kemik iliğindeki B lenfositlerince üretilen ve çoğunlukla serumda bulunan türdür.
• IgA2 (sIgA): kemik iliğindeki B lenfositlerince üretilen ve çoğunlukla mukozal salgılarda, kolostrumda ve sütte bulunan türdür.
ORAL FLORA
Gebelik, antibiyotik kullanımı, immun yetmezlikler, kanserler ve sistemik kemotarapi gibi değişkenler oral floranın mikrokozmozunu bozarlar. Bu gibi olgularda saprofit bakterilerin patojen nitelik kazandıkları izlenebilir (çıkarcı etkenler). Bu durumun en tipik örneği HIV infeksiyonundaki güçlü immunosüpresyon tablosudur. HIV hastalarındaki çıkarcı infeksiyon hastalıkları (candidiasis, MAC, nekrotizan pariodontal infeksiyonlar), virüs infeksiyonlarına bağlı kanserler (Kaposi sarkomu, lenfomalar) başlıca örneklerdir.
Anaerobik bakteriler (puberte sonrası) • Actinomyces • Arachnia • Bacteroides • Bifidobacterium • Eubacterium • Fusobacterium • Lactobacillus • Leptotrichia • Peptococcus • Peptostreptococcus • Propionibacterium • Selenomonas • Treponema • Veillonella | Bakteriler (yenidoğanlar) • Streptococcus salivarius (dişsiz) • Streptococcus mutans (dentisyonda) • Streptococcus sanguinis (dentisyonda) Mantarlar • Candida • Cladosporium • Aspergillus • Fusarium • Glomus • Alternaria • Penicillium • Cryptococcus |
Patojen etkenlerin dokulara invazyonu ağız mukozasındaki doğal engellerce önlenir. Ağız mukozasındaki “patern algılama reseptörleri saprofit/patojen ayrımında önemli rol oynarlar. Bu reseptörler patojen etkenlerin dokulara invazyonunu önlenme çabası da gösterebilirler.
Patern Algılama Reseptörleri (pattern recognition receptors; PRR): çoğu canlı etkenin farklı yapılardaki antijenlerini özgün biçimde algılayabilmekte, kendi dokularının antijenik yapılarını tanıyabilmektedirler. PRR’ler, T-lenfositleri algıladıkları antijenin türüne ve niteliğine göre farklı biçimlerde uyarır, böylece etkili sitokinlerin ve kemokinlerin salgılanmasını sağlarlar.
Ağız mukozasındaki keratinositlerin ve dendritik hücrelerin yüzeylerinde bulunan “Toll-like reseptör (TLR)” ailesi PRR’lerin önemli bir türüdür. En önemli nitelikleri şunlardır;
- Epitel invazyonu gösteren canlı etkenlerin antijenik niteliklerini anında algılayabilirler,
- Oral flora bakterileri ile patojen canlı etkenleri ayırt edebilme sürecinde önemli rol oynarlar.
Fagositlerin ve NK hücrelerinin membranlarında bulunan PRR’ler doku içine giren patojenleri ya da dokulardaki zarar görmüş hücrelerden kökenli uyaranları algılar ve oluşacak tepkileri uyaranın türüne göre yönlendirir.
DOKU İÇİ DOĞAL BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ (son engel)
Ağız mukozası, patojen etkenlerin invazyonunu önleyen güçlü bir engeldir. İnvazyonun engellenemediği koşullarda doğal (doğumsal) bağışıklık sistemi uyarılır.
Doğal bağışıklık sisteminin hücreleri: Fagositler (dendritik hücreler, makrofajlar, polimorf lökositler) ve sitotoksik NK-lenfositler,
Doğal bağışıklık sistemi hücrelerini uyarabilenler: Patojen moleküller (bakteri çeperi komponentleri, bakteri flagella proteinleri, vb) ve zarar görmüş hücreler.
İmmun sistemin uyarılmasıyla birlikte medyatör adı verilen çok sayıda immuno-inflammatuvar kimyasal maddenin üretimi ya da aktivasyonu başlar. Bu maddelerin başlıcalarını sitokinler, kemokinler, antibakteriyel peptidler ve kompleman sistemidir. Ayrıca, keratinositlerin ürettiği medyatörler, sIgA ve dişeti oluğu sıvısı da infeksiyonu engellemede yardımcı faktörlerdir. Doku içi doğal bağışıklık sistemi ilk 96 saat içinde etkindir. Bu süre içinde çözülemeyen sorunlar için edinsel bağışıklık sistemi aktive olur:
TEPKİ | Süre (saat) | 1. aşama | 2. aşama | 3. aşama | 4. aşama |
Doğal bağışıklık sistemi aktivasyonu | 0-4 | PRR ile algılama | Etkenin temizlenmesi | | |
Akut yangısal tepki | 4-96 | Etkenin moleküler yapısının algılanması | Yangı | Etkenin temizlenmesi | |
Edinsel bağışıklık sistemi aktivasyonu | > 96 | Antijenin lenfoid sisteme taşınması | Antijenin acemi hücrelere (B, T) tanıtılması | B ve T hücrelerinin proliferasyonu ve klonlaşması | Etkenin temizlenmesi |
Oral APC: Langerhans hücreleri (LC)
Oral mukoza invazyonunun başladığı olgularda doğal (doğumsal) bağışıklık sistemi uyarılır. Bu sistemin hücresel temelini ağız mukozasında yerleşik Langerhans hücreleri oluşturur. Langerhans hücreleri “myeloid kökenli dendritik hücre” ailesinin üyesidir. Monositler ve doku makrofajları antijen sunan dendritik hücre (APC) niteliği kazanabilen hücrelerdir. Özel durumlarda epitel hücreleri ve endotel hücreleri de antijen sunan hücre (APC) işlevi kazanabilir.
Keratinositlerde bakteri kökenli ürünleri algılayan TLR2, TLR4, NOD1 ve NOD2 gibi patern algılama reseptörleri vardır.
ORAL İNFEKSİYON HASTALIKLARI
Oral kavite içerisinde çok sayıda ve çok çeşitli bakteri kolonizasyonlarının bulunmasına karşın infeksiyon hastalıklarının oranı sanıldığı kadar yüksek değildir. Bu olgunun açıklanmasındaki temel dayanak, ağız mukozasının kendi florasını oluşturan canlı etkenlere tolerans göstermesi olmalıdır. Mukozal immunoloji sisteminde de 2 tür periferik immun tolerans türünden söz edilir;
(1) T lenfositlerin immunojen antijenlere karşı duyarsızlığı (anerji),
(2) Regülasyon yetisi olan hücrelerinin (Treg) aktive olan T-lenfositlere baskılayıcı etkisi.
İmmun tolerans sisteminde ise, saprofit bakterilerin antijenlerini algılayarak aktive olan dendritik hücreler Treg hücrelerini uyararak doğal ve adaptif tepkilerin baskılanmasını sağlar.
T-lenfositlerin uyarılması ve koruyucu immunoinflamatuvar tepkilerin oluşması yalnızca invazif hifelerin belirmesiyle oluşurken saprofit hifelere karşı yangısal tepki izlenmez. Candida albicans mannanı’nın bağlandığı makrofajlar reseptörleri (Dectin1 ve TLR2), IL-17 üretimiyle sinerjistik bir etkiye yol açar. Bu tepki Th17 lenfositleri uyararak antifungal nitelikli bir dizi immunoinflamatuvar reaksiyonu tetikler.
PATOJEN ETKENLERİN DERİ-MUKOZA ENGELLERİNİ AŞMASI
Organizmanın savunulması için tetiklenen yangısal tepkilerin başlıca amacı canlı etkeninin ve ona bağlı doku zararların giderilmeye çalışılmasıdır. Bu çabanın tek seçeneği “yangı” olgusudur.
Yangı sürecinin önemli amaçları; etkeni ve/veya etkilerini
1. Bulunduğu yerde sulandırmak, nötralize etmek ya da eritmek,
2. Vücut dışına atmak,
3. Sınırlandırılarak (demarkasyon) vücuttan ayrı tutulmaya çalışmaktır.
Oral infeksiyon hastalıklarındaki mukozal immünoloji sistemi ile ilgili işlevlerin en iyi gözlenebildiği olgular periodontal infeksiyonlardır. Periodontal infeksiyonlar da immun sistemin klasik tepkilerini ve aşamalarını gösterir:
• Doğal (innate) bağışıklık tepkisi,
• Adaptif (uyumsal) tepkiler.
Gingival immuniteyi oluşturan faktörler:
- Sıvısal faktörler (tükürük salgısı-sIgA, müsinler ve enzimler): bakteri kolonizasyonunu engellerler,
- Sıvısal ve hücresel faktörler kümesi (dişeti oluğu sıvısını oluşturan immunoglobulinleri ve lökositleri içeren faktör),
- Hücresel faktörler (Langerhans hücreleri, monositler ve makrofajlar ile bunların sunduğu antijenlerle aktif durumda olan lamina propria’nın effektör NK ve T lenfositleri).
Ağız dokularındaki antimikrobiyal peptidler ve immun medyatörler
| Spinal hücreler | Keratinositler | Fibroblastik hücreler | Dendritik hücreler | Nötrofil polimorflar |
Antimikrobiyal peptidler | b-defensinler IL-37 | b-defensinler IL-37 | | HNP (1,2,3) | HNP (1,2,3) IL-37 |
Th1 sitokinleri | | IL-2 | | IFN-g IL- (2,12) | |
Th2 sitokinleri | | | | Il- (3, 4, 5, 10, 15) | |
Th17 sitokinleri | | IL-23 | | IFN-g | |
Pro-inflamatuvarlar | IL-1 | IL- (1, 6) TNF-a | IL- (1, 6) TNF-a | GM-SCF IL- (1, 6, 12) TNF-a | IL- (1, 6) TNF-a |
Anti-inflamatuvarlar | | TGF-b | TGF-b | IL-10 | |
Kemokinler | CXCL grubu CCL grubu | CXCL grubu CCL grubu | CXCL grubu CCL grubu | CXCL grubu CCL grubu | CXCL grubu CCL grubu |
VEGF | | VEGF | | VEGF | |
gc sitokinleri | | IL-2 | | IL- (2, 7, 15) | |
Enzim niteliğindeki sıvısal faktörler (lizozimler) canlı etkenlerin kimyasal yolla parçalanmasında etkilidirler. Bu sistemden kaçabilen canlı etkenlerin mukoza engelini aşması müsinler, defensin grubu ürünler ve IgA ile önlenir. Sitokinler ve kemokinler (CCL20) makrofajların ve lenfositlerin uyarılmasında etkilidir. Adezyon molekülleri, keratinositler arasında açıklık oluşmasını engeller.
Tüm bu engelleri aşarak lamina propria’ya ulaşabilen canlı etkenler hücresel bağışıklık sisteminin tepkileriyle karşılaşırlar. İlk kez karşılaşılan antijenlere verilen tepki doğal bağışıklık sisteminin olağan davranışıdır.
GİNGİVAL ENGELLERİN AŞILMASI
Sağlıklı gingivadaki yerleşik hücrelerin TLR’leri dentogingival plaklardaki mikro-organizmalarla sık sık karşı karşıya gelirler. Bu karşılaşmalarda algıladıkları bakteri antijenlerine karşı tepki göstererek periodontal dokuların korunmasını ve yerel homeostazisi sağlarlar. Ancak, dentogingival plaklardaki bakteri yoğunluğunun artması proinflamatuvar sitokin üretimini kamçılayarak gingivitis tablosunu tetikler.
Gingivitis olgusunun patogenezinde ve adaptif immunite aşamasına ilerlemesinde bağışıklık sisteminin 3 temel hücresi öne çıkar:
• Fagositler (nötrofil polimorflar ve makrofajlar),
• NK-lenfositler,
• T-lenfositler.
Fagositlerin ve NK-lenfositlerin davranışları etkenin türünden ve ürünlerinden etkilenmez. Buna karşın, T-lenfositlerinin tepkileri kendilerine sunulan antijenlerin niteliklerine göre farklılıklar gösterir.
Erken gingival inflamasyonlarda lenfositlere özgü ilk tepkileri Th1 lenfositleri başlatır.
Th2 hücrelerinin yönlendirdiği tepkiler periodontal hastalığın ilerlemesine yol açar.
Periodontal hastalıklarda Lamina propria hücreleri: Lamina propria’daki olgun dendritik hücreler ile T ve B bellek lenfositlerinden oluşan kümeler yerel immun tepkilerin yönlendirilmesinde etkileri olabilmektedir. Epiteli aşarak bağ dokusuna ulaşan periodontopatik bakteriler bu hücre kümesini uyararak immunoinflamatuvar bir tepkininin oluşmasına yol açarlar. Bu tepkinin koruyucu ya da yıkıcı nitelik kazanması Th (CD4+) hücrelerinin davranışıyla belirlenir.
Dişeti Oluğundaki Doğal (innate) İmmunite Tepkileri
Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm uyaranlara karşı tepki gösterirler:
i. Fagositoz,
ii. Yoğun biçimde onlarca kemokin salgılamak.
NK-lenfositler (NK-cells): Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm yapılara (mikro-organizma, hücre) karşı hızla tepki gösterirler. TLR’leri ile algıladıkları canlı etkeni ya da garipsedikleri hücreleri ürettikleri sitokinlerle (özellikle interferon-g) parçalayabilirler. 96 saati aşan olgularda bağışıklık sisteminin adaptif aşamaya geçişine yol açarlar.
Dişeti Oluğundaki Adaptif İmmunitenin Tetiklenmesi
Yangı bölgesinde görülen makrofajların bir bölümü adaptif immunitenin en önemli aktörlerinden olan dendritik hücre (APC) grubunu oluşturur. Canlı etkeni fagosite eden dendritik hücreler lenf yollarını kullanarak en yakın lenfoid dokulara doğru hareketlenirler. Amöboid hareketlerle lenfoid dokuya ulaşan dendritik hücreler, fagosite ettikleri antijenik yapıyı lenfoid dokunun germinal merkezlerinde bulunan acemi T ve B lenfositlerine aktarırlar. Uyarılan T ve B lenfositlerinin bir bölümü antijene yönelik tepkilere katılırken kalan bölümü de bellek hücre (memory cell) kimliğine bürünür.Bu sürecin sonunda 2 olasılık vardır;
i. İyileşme: Etken ortadan kaldırılır. Akut yangı bulguları geriler ve eksüdasyon rezorbe olur.
ii. Kronikleşme: Etken ya da etkileri ortadan kaldırılamaz. Bağışıklık sistemi, etkenden kaynaklanan olumsuzlukları engellemeye yönelik tepkiler gösterir. Dengenin bozulduğu olgularda akut alevlenmeler görülür.
Kronik periodontitis olgularındaki periodontopatik bakterilerin yoğunluğunun artması monosit/makrofaj, dendritik hücre ve gingival fibroblastik hücrelerin TLR2 ve TLR4 ekspresyonunu arttırır; bu bulgular akut alevlenmenin başlangıcına özgüdür. İlerleyen aşamalarda, TLR sisteminin uyarılmasıyla birlikte aşırı düzeyde proinflamatuvar sitokin üretiminin tetiklenmesi ve doku yıkımı bulguları belirir.
Periodontal İnfeksiyonların Komplikasyonları
• Diş kayıpları,
• Pnömoni (orofaringeal ve periodontal patojenlerin aspirasyonu),
• Ateroskleroz (periodontal infeksiyonların hızlandırıcı etkisine bağlı CAD ve MI),
• Periodontal abse ve fistüleşme,
• Sepsis ve septik şok,
• DM hızlandırıcı,
• Disbiyozis (oral ve gastrointestinal floranın bozulması),
• Gebelik komplikasyonları (erken doğum).
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder