MADDE BİRİKMELERİ ve PİGMENTASYONLAR

Amiloidozis (amyloidosis)

Amiloid, dokularda biriken anormal bir proteindir. Amiloid maddesinin dokulara birikmesi nedeniyle ortaya çıkan klinikopatolojik tabloya "amyloidosis" denir. Amiloid nitelemesi "amylum (nişasta)" kökünden türetilmiştir; iyod içeren maddelerle nişastaya benzer boyanma özelliği gösterir. 

Amiloid, hematoksilin-eozin ile boyanan kesitlerde eozinofil-amorf bir özellik gösterir. Elektron mikroskopi incelemelerinde, fibriler bir yapı izlenir. Congo red ile boyanan kesitler polarize ışık altında incelenirse turuncu renkte bir yansıma saptanır.

Amiloid hastalığı, çeşitli niteliklerine göre farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. Etyopatogenez özellikleri ön plana alan sınıflandırmaya göre başlıca 5 tip amiloidoz vardır;

1. Primer amiloidoz,
2. Sekonder amiloidoz,
3. Multipl myelomla birlikte görülen amiloidoz,
4. Herediter amiloidoz,
5. Hemodiyaliz amiloidozu.

Primer amiloidozun nedeni bilinmemektedir. Dil, kalp, periferik sinirler, deri gibi mezenkimal dokulara birikme eğilimi gösterir. Dildeki birikmelerin yoğun olduğu olgularda makroglossi izlenir. Ağız mukozasındaki birikmeler bazıları kalsifiye nodüler oluşumlar biçimindedir. Yaşlılarda görülen ve daha çok kalpte birikerek kalp yetmezliğine neden olan tipine "senil amiloidoz" adı verilir. Deneysel araştırmalar, senil amiloidozun ağız mukozasını da etkileyebileceğini göstermiştir (senil oral amiloidoz).

Kronik ve doku yıkımının yoğun olduğu hastalıklar sekonder amiloidozların en önemli nedenidir; tüberküloz, bronşiektazi, kronik osteomyelit, romatoid artrit, kronik deri ve akciğer abseleri ile kanserlerin bazıları sekonder amiloidozla sonlanır. Amiloid maddesi karaciğer, böbrekler, sürrenaller, dalak gibi parenkimatöz organlara ve damarların bazal membranlarına oturur. Sekonder amiloidozun kesin tanısı biyopsi örneklerinde amiloid maddesinin saptanması ilkesine dayanır. Rektum, karaciğer, böbrek ve ağız mukozası biyopsi için en uygun örnekleme alanlarıdır. Küçük tükürük bezlerini içeren alanlardan (yanak, dudak) alınan örneklerin %100'e yakın doğru sonuç verir; bu olgulardaki amiloid maddesinin tükürük bezlerinin duktuslarını kuşatan bazal membrana oturduğu saptanır.

Multipl myelom plazma hücrelerinin tümörüdür. Tümörü oluşturan plazma hücrelerinin ürettiği immunoglobulin kökenli anormal protein (AL) vardır. Genellikle tümörün bulunduğu dokulara birikir. Multipl myelom olgularının bir bölümünde dilde ve dişetlerinde amiloid birikebilir; dildeki birikmeler makroglossiye, dişetlerindekiler nodüler kitle oluşumuna yol açabilir.

Herediter amiloidoza 2 kalıtsal hastalıkta rastlanır. Ailesel Akdeniz ateşi (Familial Mediterennian Fever; FMF)) olgularındaki amiloid maddesinin tüm özellikleri sekonder amiloidozu anımsatır. Ailesel amiloid nöropatisi’nde amiloid maddesi daha çok sinir kılıflarında yerleşir.

Hemodiyaliz amiloidozuna, uzun süreli hemodiyaliz tedavisi gören kronik böbrek yetmezliği hastalarında rastlanmaktadır. Bazı olgularda, dilde amiloid birikmesi saptanabilir. 

Lipoid proteinozis

 Urbach-Wiethe hastalığı (hyalinosis cutis et mucosae), ender görülen bir genetik hastalıktır. Damarların bazal membranları ile skuamöz epitelin bazal membranına glikoprotein yapısında hyalinsi bir maddenin birikmesi nedeniyle deri ve mukozalar kalınlaşır. Çocukluk çağlarında beliren ilk bulgu glottis etkilenmesine bağlı ses kısıklığıdır. Göz kapaklarında beliren nodüler oluşumları derinin başka bölgelerindeki birikmeler izler. Tabloya zamanla farinks, dil, dudak, dişeti, yumuşak damak mukozalarının, lingual frenulum ve tükürük bezlerinin etkilenmesi eklenir. Hyalinsi madde birikmesi nedeniyle frenulum kabalaşır ve kısalır, hasta dilini dışarı çıkaramaz. Tükürük bezlerinin etkilenmesi xerostomia ile sonlanabilir. Beyin etkilenmesi sonucunda nöropsikiyatrik sendromlar belirir.

Ağız mukozasından alınan örneklerin mikroskopik incelemesinde, damarlar çevresinde ve epitel bazal membranında diastazeye dirençli PAS(+) bir maddenin biriktiği saptanır. Bazal membranlar kalınlaşmıştır. Elektron mikroskopi incelemelerinde, bazal membranlarda halka biçiminde madde birikmesi, bağ dokusundaki fibroblastik hücrelerin sitoplazmalarında vakuoller gibi özgün bulgular saptanır.

 Ağız mukozasının pigmentasyonLARI

Çeşitli boya maddeleri ağız mukozasında ve dişlerde renk değişikliklerine neden olurlar.

Organizmada görülen pigmentasyonların sınıflandırılmasında genellikle pigmentin kökenine önem verilmektedir. Bu eğilime göre, ağız ve çevresi dokularda görülen pigmentasyonlar 2 ana grupta incelenir;

1. Ekzojen pigmentler
2. Endojen pigmentler

1.      Ekzojen pigmentler

Ağız mukozasının ekzojen pigmentlerle boyanması iki mekanizmayla ortaya çıkar;

(a) pigmentli maddelerin mukozaya doğrudan ulaşarak boyaması,

(b) bazı ilaçların ve kimyasal maddelerin kan dolaşımı ile ağız mukozasına ulaşmaları.

Pigmentli maddelerin mukozaya doğrudan ulaşmasının en iyi örnekleri amalgam pigmentasyonu, grafit boyası, boyalı maddeler (boyalı bitkilerin çiğnenmesi, boya içeren sıvılar, sigara, kahve, vb) olarak sıralanabilir.

Arsenik, cıva, kurşun ve gümüş tuzları, sistemik dolaşıma girerek pigmentasyon yapan önemli kimyasallardır; metallerin ya da tuzlarının (metal sülfidleri) mukozaları boyaması çoğu kez dişeti kenarı boyunca izlenir. Geçici ya da sürekli boyanmalardır. Tükürük salgısıyla dişeti ceplerine ulaşan metaller, buradaki kimyasal maddelerle etkileşime girer ve sülfid tuzları oluşur.

Arsenik: arsenikli ilaç kullanımı ya da içme sularındaki arsenik nedeniyle ortaya çıkan kronik zehirlenmelerde görülen pigmentasyon metalin kendisine bağlı değildir. Deri ve mukoza pigmentasyonu melanin pigmenti artışının sonucudur. Bu tablo Addison hastalığına benzer. Derideki pigment artışı alanları “su damlası”nı anımsatır. Avuçiçlerinde ve ayak tabanlarında hiperkeratoz görülür; tırnaklarda beliren uzamına çizgilerde (Mee çizgileri) arsenik vardır. Ağız mukozasında, kemik iliği inhibisyonuna bağlı herpetiform lezyonlara rastlanır. Ayrıca, santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem etkilenmelerine bağlı bulgular saptanır.

Gümüş: ağız mukozasına uygulanan pomadlar, gümüş akupunktur iğneleri ve amalgam dolgu yerel boyanmalarda rastlanan önemli örneklerdir. Çoğu kez dişeti ve damakta, bazan dil kenarı ve yanak mukozasında saptanan lekelerdir. Gri-siyah renkli leke olarak saptanan boyanmanın nedeni serbest gümüş granülleridir. Gümüş granülleri genellikle damar çeperlerinde ve çevresindeki bağ dokusunda yoğunlaşır. Mikroskopik incelemede, granüller çevresinde kümeleşen yabancı cisim dev hücrelerine rastlanabilir. Gümüş içeren ilaçların sistemik dolaşıma girmesi (argyria) sonucu oluşan pigmentasyonlara deride, sklerada, ağız mukozasında ve tırnak yataklarında rastlanır. Deride gri-grimsi mavi, dişetlerinde kahverengimsi-gri bir renk yansıması vardır. Öteki alanlardaki birikmeler genellikle mavimsi-gri renktedir.

Cıva ve Amalgam: organik cıva (metil cıva) zehirlenmelerinde santral sinir sistemi etkilenmesi ön plandadır. Organik cıva bileşikleri besinlerle gelir; örneğin, Japonya’da deniz kirliliği bulunan yörelerden avlanmış balıkların tüketimi sonucu ortaya çıkan cıva zehirlenmeleri görülmüştür (Minimata hastalığı). Organik cıva bileşiklerinin neden olduğu kronik zehirlenmelerde görülen sistemik melanin hiperpigmentasyonu ağız mukozasını da etkiler.

Amalgam dolguların içeriğindeki cıva, yumuşak doku pigmentasyonlarına neden olabilir. Dişhekimliğinde kullanılan amalgam (anod) ile ağız mukozası (katod) arasında iyi bir elektrolit olan tükürük aracılığıyla oluşan galvanik akım, cıvanın serbestleşmesine yol açar. Serbest cıva özellikle dolgulu dişe komşu alanlardaki yumuşak dokularda birikir; buna "amalgam döğmesi" ya da "amalgam lekesi" adı verilir. Ağız mukozasında, özellikle amalgamlı dişe komşu yanak mukozasında ya da ağız tabanında grimsi-mavi bir makül olarak saptanır.

Amalgam içeriğine duyarlı olan hastalarda dolguya komşu ağız mukozasında likenoid lezyonlar oluşabilmektedir. Likenoid lezyonlar geç aşırıduyarlık tipinde tepkilerin sonucudur; dolgunun sökülmesinden sonra geriler ve silinir. Bu tür lezyonların önlenmesi için, amalgam dolgudan önce “deri duyarlılık testleri” uygulanması önerilmektedir.

Amalgam dolgu üzerine yapılan metal kuronlarda güçlü bir galvanik akım oluşur. Cıvanın yanısıra gümüş, kalay ve bakırın da serbestleşerek tükürüğe geçtiği belirlenmiştir.

Ağız mukozasındaki cıva makrofajlarda, dev hücrelerinin sitoplazmalarında, epitel bazal membranında, diş köklerinde, kemiklerde ve öteki mezenkimal dokularda (damar çeperleri, sinir kılıfları) siyahımsı-kahverengi, ince granüller biçiminde görülürler. Büyükçe partiküllerin çevresinde fibrozis gelişir.

Bazı hastalarda görülen yerel ve sistemik etkiler amalgam dolguların sökülmesiyle geriler. Galvanik akımın yanısıra ortaya çıkan elektromanyetik alan etkisinin melatonin üretimini azalttığını, bunun sonucunda çeşitli nörolojik hastalıkların ve kanserlerin meydana gelebildiğini gösteren araştırmalar vardır.

Kurşun: periferik nöropatiler ve hipertansiyon kurşun zehirlenmelerinin sistemik etkilerine bağlı en önemli bulgulardır. Dişetlerinde görülen çizgi biçimindeki boyanma kurşun sülfid oluşumuna bağlıdır.

Bizmut: bizmut içeren ilaçları uzun süre kullananlarda deride gri-grimsi mavi bir renk yansıması vardır (bismuthia). Sistemik dolaşımdaki bizmut derinin yanısıra ağız mukozasında ve konjunktivalarda da birikebilmektedir. Ağız mukozasındaki belirtisi, dişetlerinin kenarındaki siyah boyanmadır (bizmut sülfid). Yoğun bizmut birikmesi stomatitlere neden olabilir.

Pigmentli maddelerle boyanma: bazı meyvelerin ve çeşitli katkı maddeleriyle renklendirilmiş şekerlerin neden olduğu boyanmalar en sık karşılaşılan geçici mukoza pigmentasyonudur. Ağız hijyeni bozuk olanlarda, aşırı sigara içenlerde ve geniş spektrumlu antibiyotik kullananların bazılarında, dilin filiform papillalarında hiperkeratoza bağlı uzama ve kromojen bakterilerin çoğalmasına bağlı pigmentasyon saptanabilir; bu tablo “lingua villosa nigra (hairy tongue)” olarak adlandırılır.

Bitki boyamalarının en iyi örneklerinden biri, özellikle güneydoğu Asya’da görülen “betel nut” bitkisini çiğneme alışkanlığı olanlarda saptanır; ağız mukozasının tümü turuncu-kırmızı renge boyanır.

Grafit lekesi: kalem çiğneme alışkanlığı olan okul çocuklarında, ağız mukozasında kurşun kalem batmasına bağlı gri-siyah renkli lekeler oluşabilir. Grafit lekeleri genellikle sert damak mukozasında saptanır.

2.   Endojen pigmentler

Organizma tarafından üretilen pigmentlerdir. Endojen pigmentlerin başlıcaları melanin ve bilirubindir.

Melanin pigmentasyonu: melanin skuamöz epitelin bazal tabaka hücreleri arasında bulunan melanositler tarafından üretilen bir pigmenttir. Kimyasal yapısında 5,6-dihydroxyindole ve öteki tyrosine metabolitleri vardır. Derinin ve kılların rengini melanin pigmenti verir. Ayrıca, beyindeki substantia nigra'da, gözün irisinde ve sürrenal korteksinde de melanin pigmenti bulunur. Deri ve gözdeki melanin, ultraviole ışınlarının zararlı etkilerine karşı süzgeç görevi yapar.

Deri ve mukozalardaki melanin pigmentinin yoğunluğu çeşitli faktörlerin etkisiyle değişiklikler gösterebilir.

Pigmentasyonun dağılıma göre, Sistemik melanin hiperpigmentasyonu ve Yerel melanin hiperpigmentasyonu olarak iki ana başlık altında toplanır. Bu tür olgulardan alınan deri ya da mukoza örneklerinde, melanositik hücre sayısında artış görülmez, melanin pigmentinin niceliği artmıştır.

Sistemik melanin hiperpigmentasyonu: deri ve mukozaların büyük bölümünü ilgilendiren melanin artışıdır. Farklı coğrafyalarda yaşayanlarda değişik deri ve göz renkleri izlenir (genetik faktör). Kökleri tropikal ve subtropikal bölgelerden (Afrika, Pasifik adaları ve güneydoğu Asya) gelen toplumlarda deri koyu renklidir, ayrıca ağız mukozasında doğal melanin pigmentasyonu izlenir (genetik oral melanozis; melanoplakia).

Deri ve mukozalardaki melanin niceliğinin fazlalığı melanosit sayısından çok, bu hücrelerin fazlaca melanin üretmesinden kaynaklanır. Ağız boşluğundaki pigmentasyonlar genellikle dişetlerinde görülür; tüm dişetlerinde mukoza hiperpigmentedir. Bazı olgulardaki hiperpigmentasyon genellikle simetrik dağılım gösteren melanotik maküllerden oluşur.

Sistemik hastalıkların bazılarında deri ve mukozalarda melanin hiperpigmentasyonu saptanır (sistemik faktör). Örneğin, Addison hastalığında sürrenal korteks hormonları yetersiz olduğu için hipofizden aşırı ACTH (adrenokortikotrop hormon) salgılanır. ACTH, melanosit stimulan hormon (MSH) gibi etki göstererek melanositik hücreleri uyarır ve melanin üretimini arttırır; deride ve ağız mukozasında melanin hiperpigmentasyonu ortaya çıkar.

Yerel melanin hiperpigmentasyonu: güneşin etkisinde uzun süre kalan beyaz derili insanlarda, ultraviole ışınlarının etkisiyle vücudun açık kalan yerlerindeki deri renginde koyulaşma ve melanositik hücre proliferasyonlarına bağlı lekeler (melanotik maküller) ortaya çıkar (yerel faktör). Melanotik maküllere dudak kırmızısında da rastlanabilir. Ağız mukozasında rastlanan fokal melanin artışına "oral melanotik makül" adı verilir. Dişetlerinde melanin benekleri şeklinde rastlanan oral melanotik maküller genellikle fizyolojiktir; olguların bir bölümü mukozalara uygulanan cerrahi girişimlerden sonra belirir. Sigara içenlerde alt dudak mukozasında, pipo içenlerde damak ve yanak mukozasında melanin artışı görülebilir; dumanla birlikte gelen sıcaklık artışının ve kimyasal maddelerin etkisi üzerinde durulmaktadır. Oral melanotik maküllerin bir bölümü sendroma-özgü bulgu olarak saptanır.

Gebelerde, meme areolalarında melanin pigmenti artar, yüz derisinde melanotik lekeler (çiller) oluşur (gebelik maskesi; melasma).

Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar (chloroquine, hydroxychloroquine, quinacrine, quinidine) ile bisulfan, clofazimine, cyclophosphamide, ketoconazole, minocycline, phenolphthalein, trankilizanlar (chlorpromazine) ve zidovudine gibi ilaçların etkisiyle ağız mukozasının tümünü etkileyen hiperpigmentasyon (oral melanozis) meydana gelebilir. Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar ve minocycline tedavisinde oluşan maküller grimsi-mavi bir yansıma gösterirler. Melanozis alanlarının mikroskopik incelemesinde, lamina propria’da melanin ve hemosiderin fagosite etmiş makrofaj kümeleri görülür.

Hemakromatozis olgularında, epitelyal ve mezenkimal dokulara hemosiderin, myokardda ve düz kas hücrelerinde (salgı bezlerinin duktusları, damarlar) lipofuscin birikir. Deride ve mukozalarda melanin pigmenti artışı vardır. Pankreasta biriken hemosiderin diabetle sonlanır (bronz diabet); derideki melanin pigmentasyonu ise deriye bronz bir renk verir (bronz diabet). Karaciğer sirozu ve karsinomu ile konjestif kalp yetmezliği gelişebilir.

Yerel ve sistemik faktörlere bağlı oral melanozislerde ve melanotik maküllerde melanositik hücre proliferasyonu yoktur, yalnızca melanin pigmenti üretimi artar. Melanositik hücre artışı, bu hücrelerin tümörlerinde (melanoakantoma, nevosellüler nevus, melanoma) görülür.

  

Tablo 1. Ağız mukozasında melanin pigmentasyonu görülen sendromlar

Olgu	Oral pigmentasyon	Öteki bulgular
Peutz-Jeghers   sendromu	Melanotik maküller: perioral ve perinazal deri ile yanak mukozası	GİS hamartomatöz polipler; Kolon poliplerinde kanserleşme; Kanser  riski (pankreas, genital sistem, akciğer); Bağırsak tıkanması
Laugier-Hunziker sendromu	Çizgisel ve/veya dairesel pigmentasyon: yanak mukozası ve alt dudakta sık; damak, dişeti ve dilde az	Tırnaklarda çizgisel ya da diffuz pigmentasyon; deri, özofagus ve konjunktivada melanotik maküller
Carney sendromu	Yoğun melanotik maküller ya da benekler (çiller): vermilion, yüz derisi,  konjunktiva (Ayrıca makroglossi, prognati)	Cushing sendromu bulgularına neden olan sürrenal korteks tümörü;  Çeşitli organlarda tümörler (kalbin atriumunda, deride, memelerde miksomatöz tümörler; Erkeklerde testis tümörleri); Guatr; Akromegali
McCune-Albright sendromu	Café-au-lait: sırt derisi Melanotik maküller: alt dudak mukozası (Ayrıca poliostotik fibröz displazi)	Kız çocuklarında erken cinsel gelişme; Görme bozuklukları
Addison sendromu (hastalığı)	Hiperpigmentasyon: dişetleri ve yanak (Ayrıca vagina, perianal bölge ve meme areolası)	Sürrenal korteks yıkımı (başlıca nedenler: otoimmun hücre yıkımı, tüberküloz, amiloidoz, lenfomalar, metastatik tümörler). Sürrenal korteks hormonlarının kandaki düzeyi düşer; hipofiz tarafında aşırı ACTH pompası yapılır. Yüksek kan düzeylerine ulaşan ACTH melanositleri uyarır.

Dişlerde görülen pigmentasyonlar

Ekzojen ve endojen kökenli pigmentler dişlerde renk değişikliklerine neden olabilmektedir.

Ekzojen nedenlere bağlı yerel boyanmalarda bazı risk faktörlerinin önemli olduğu görülür; ağız hijyeni bozukluğu, dişlerin yüzeyindeki mine aşımalarına bağlı pürüzlü yapı, çeşitli sistemik hastalıklar ya da onkoterapi sırasında görülen xerostomia bu faktörlerin başlıcalarıdır. Bazı ekzojen maddeler ise dişlere sistemik dolaşım yoluyla ulaşır (tetrasiklin).

Dişleri etkileyen genetik hastalıklar (amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta, dentin displazisi), diş hipoplazileri, çeşitli nedenlerle ortaya çıkan abrazyonlar ve erozyonlar ile çürükler, hemoliz görülen hastalıklar (hemolitik anemiler), ikter gibi faktörler dişlerde boyanmalara yol açan endojen nedenlerdir.

Tablo 2. Dişlerde renk değişikliğine neden olan çeşitli maddeler

Ekzojen madde	Renk
Tütün	Sarı, kahverengi, siyah
Sıvı içecekler (çay, kahve, vd)	Kahverengi, siyah, yeşil
Besinler (renklendiriciler)	Sarı, kırmızı, kahverengi, siyah
Diş plakları	Kahverengi, siyah
Kromojen bakteriler	Turuncu, yeşil, siyah
Beslenme bozuklukları	Beyaz, sarı
Ağız çalkalama sıvıları Chlorhexidine     Cetylpyridinium chloride     Potasyum permanganat	Kahverengi Kahverengi Koyu mor-siyah
Antibiyotikler     Tetrasiklin     Minosiklin	Gri-mavi, siyah, kahverengi Yeşilimsi-mavi, gri, siyah
Metaller     Amalgam     Bakır     Nikel     Gümüş	Kahverengi, siyah, gri, mavi Gri, siyah Yeşil Yeşil Gri, siyah
Kalay içeren fluorür	Kahverengi
Fluorozis	Beyaz, sarı, kahverengi
İyod	Kahverengi
Travma (kanayan pulpa)	Beyaz (opak), sarı, kahverengi, gri, mavi, siyah
Kompozit dolgular	Sarı, kahverengi, siyah, gri, mavi
Bitkiler     Meyveler (karadut, kiraz, vb)     Betel nut	Kırmızı-mor Kırmızımsı-siyah

Tablo 3. Dişlerde renk değişikliğine neden olan endojen faktörler

Endojen etki	Renk
Amelogenesis imperfecta	Beyaz, sarı
Dentinogenesis imperfecta	Sarı
Hipoplazi	Beyaz, sarı, kahverengi
Abrazyon	Sarı
Periapikal infeksiyon	Beyaz, sarı, kahverengi
Çürük & Gangren	Sarı, kahverengi, siyah