MELANOTİK TÜMÖRLER

Melanotik tümörlerde melanositik hücre çoğalması ve buna bağlı pigment artışı ön plandadır (melanotik maküllerde yalnızca üretilen pigment niceliği artar).

  

Selim tümörler

Nöroektodermal kökenli hücrelerin başlıca 2 selim tümörü vardır;

-          Nevosellüler (melanotik) nevuslar,

-          Bebeklerin melanotik nöroektodermal tümörü.

Ağız mukozasının nevosellüler (melanotik) nevusları

Deri ve mukozaların melanositik hücre kökenli selim tümörlerine Nevosellüler nevus adı verilir. Nevosellüler (melanotik) nevuslar hamartomatöz oluşumlardır. Ancak, çoğu yazar tarafından "tümör" anabaşlığı altında aktarılırlar. Derinin melanotik nevusları, dermatoloji kliniklerinde en sık görülen olgulardandır.

Nevus hücrelerinin proliferasyonu skuamöz epitelin bazal tabaka hücreleri arasında başlar ve değişik yönlerde gelişir. Nevus hücrelerinin gösterdiği gelişmeye göre başlıca 3 tür melanotik nevus vardır;

İntradermal nevus: melanositik hücre grupları yalnızca dermis içerisindedir. Dermisin derinliklerinde oluşan intradermal nevusların rengi maviye çaldığı için “mavi nevus” olarak adlandırılırlar,

Junctional nevus: dermoepidermal sınırda gelişen kahverengi nevuslardır,

Bileşik (compound) nevus: nevus hücrelerinin epidermiste ve dermiste gruplar yaptığı kahverengi oluşumlardır.

Melanositlere özgü dendritik uzantılar nevus hücrelerinde yoktur; bu nedenle, ürettikleri melanin pigmentini bazal ve spinal hücrelere aktaramazlar. Nevosellüler nevuslarda 4 tip hücre vardır;

- A tipi hücreler, geniş eozinofil sitoplazmalı (epiteloid) hücrelerdir, melanositik hücre gruplarının periferik kesimlerinde yoğunlaşırlar, pigment içerirler (A tipi hücrelerden yoksun nevuslar pigmentsizdir).

- B tipi hücreler kıt sitoplazmalı ve lenfositleri andıran hücrelerdir. Hücre gruplarının ortasında bulunurlar.

- C tipi hücreler fusiformdur, fibroblastik hücreleri anımsatırlar.

- D tipi hücreler çok çekirdeklidir ve hücre grupları içerisinde rasgele dağılım gösterirler.

Ağız boşluğunda görülen nevusların mikroskopik özellikleri değerlendiğinde, genellikle A ve B tipi hücrelerin baskın olduğu görülür.

Melanotik nevuslar derinin en sık görülen tümörlerinden biri olmasına karşın ağız mukozasında seyrektir. Ağız mukozasındaki junctional ve bileşik tipteki nevosellüler nevuslar "intramukozal nevus" olarak tanımlanır; damak, yanak, dudak ve dişeti lokalizas-yonu gösterirler. Yuvarlakça-oval, genellikle yüzeyden dışa kubbe biçiminde gelişen, bazıları geniş tabanlı ya da saplı oluşumlardır (melanotik maküllerin yüzeyi düzdür). Çapları 1 cm'yi aşmaz. Oluşumlar kahverengi-siyah renktedir. İntramukozal nevusların yaklaşık  %20'si pigmentsizdir.

Submukozal yerleşim gösteren mavi nevuslar ise ayrı bir grup olarak değerlendirilir. Ağız mukozasındaki nevusların 1/3’ü mavi nevustur (mavi nevuslar deride daha seyrek görülür); genellikle sert damak mukozasında yerleşirler. 4-6 mm çaplarında makül ya da papül yapısında oluşumlardır. Mavi nevuslardaki tümör hücreleri genellikle fusiformdur, yoğun melanin pigmenti içerirler.

Bebeklerin melanotik nöroektodermal tümörü

Embriyolojik dönemdeki nöral çıkıntıdan kökenli melanin üreten hücrelerden oluşan bifazik nitelikli selim bir tümördür. Postnatal dönemde (0-8 ay) belirir. Kraniyofasiyal yerleşim gösterir; olguların çoğu üstçene ön bölgesinde ortaya çıkar. Radyolojik incelemede, sınırları düzensiz litik bir tümöral infiltrasyon ile tümör içinde yüzen diş embriyonları saptanır. Ağız içine ulaşan tümör kitlesinde melanin pigmenti nedeniyle renkli bir görünüm olabilir. Bazı hastalarda, idrardaki vanilmandelik asid düzeyi yüksek olabilir.

Mikroskopik incelemede, ince bir stroma ile birbirinden ayrılmış tümör adacıkları ve kordonsu yapılar saptanır. Tümör adacıkları 2 tip hücreden yapılıdır:

1.      Nöroblastik hücreler: tümör adacıklarının orta kesimlerde bulunurlar. Yuvarlakça-oval hiperkromatik çekirdekli ve kıt sitoplazmalı, nörofilamentler içeren küçük hücrelerdir. İmmunhistokimyasal belirteç uygulamalarında S-100’ün yanısıra synaptophysin ve glial fibriler asidik protein ile pozitif sonuçlar verir.

2.      Melanositik hücreler: tümör adacıklarının periferik kesimlerinde yer alan hücrelerdir. İrice veziküler çekirdekleri, geniş sitoplazmaları vardır. Melanin pigmenti içerir; bu hücreler melanoma tanısı için kullanılan immunhistokimyasal belirteçlerle (cytokeratin, vimetin, S-100, HMB-45) pozitif sonuç verirler.

Tedavisinde genellikle eksizyon uygulanmaktadır. Residivler sıktır. Selim tümörler grubunda olmasına karşın %7’ye yakın bölümünde metastaz tanımlanmıştır.

Habis tümörler

Malign melanoma

Habis nitelikler içeren melanositik tümörlere Malign melanoma adı verilir. Melanoma genellikle skuamöz epitelin bulunduğu ortamların tümörüdür.

Ağız mukozasının melanomalarında yaş ortalaması 60'tır, erkeklerde daha sık görülür. Tüm melanomaların %1'i ağız mukozasında oluşur.

Hastaların ½’sinden fazlasında melanotik maküllerin varlığı dikkati çekmektedir. Ağız mukozasının melanotik maküllerle birlikte görülen yüzeysel melanomalarına mucosal lentiginous melanoma adı verilir; derideki lentigo maligna melanoma niteliklerine benzer bulgular içerirler, ancak etyopatogenezi açıklayabilecek bilgilerimiz yetersizdir.

Lentigo maligna, deride alacalı pigment içeren bir makül olarak başlar ve periferik kesimlere doğru ışınsal biçimde genişleyerek birkaç cm'lik alana yayılır; bazı olgularda dikey boyutta gelişme ile birlikte invazyon başlayabilir; invazif nitelik kazanan lentigo maligna olgularına lentigo maligna melanoma adı verilmektedir. Genellikle 50 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkar; etyolojisinde ultraviolenin etkisi oldukça önemlidir.

Nodüler melanoma, ağız mukozasında ortaya çıkan bir başka klinik tiptir. Yüzeyden dışa tümsek biçiminde bir kitle oluşturan, hızla gelişen, sınırları düzensiz, yüzeyi mavimsi-siyah renkli, dikey boyutta geliştiği için derin dokulara penetre bir oluşumdur; ülserleşme ve kanama bulgularına sıkça rastlanır. 

Deri yerleşimi gösteren malign melanomalar, dışarıdan kolayca farkedilirken ağız mukozasında gelişenler genellikle sessizdir; zamanla ortaya çıkan kahverengi-siyah kitlenin ülserleşmesine bağlı kanamalar ile dişlerde -kemik invazyonu sonrasında görülen- sallanma ve dökülmeler önemli bulgulardır. Bazı tümörler, klinik belirti verebilecek kadar büyümeden bölgesel lenf düğümlerine yaptıkları metastazlarla ortaya çıkarlar. İleri olgularda ana tümör çevresinde oluşan satellit oluşumlar ve metastaz belirtisi olan servikal lenfadenopatiler saptanır. Bazı tümörler pigmentsiz (amelanotik) olabilir.

Malign melanomaların mikroskopisinde, atipik melanositik ve melanoblastik hücrelerden oluşan organoid yapılar öne çıkar. Değişik genişlikteki eozinofil sitoplazmalı hücreler arasında berrak sitoplazmalı olanlara da rastlanır. Tükürük bezi duktuslarını ya da ağız mukozasını infiltre eden izole berrak sitoplazmalı tümör hücreleri pagetoid bir görünüme yol açabilir. Tümör hücrelerinin çekirdekleri genellikle iridir, nukleolus içerirler. Bazı çekirdeklerde inklüzyon cisimlerini andıran yapılar saptanır (psödoinklüzyon bulgusu). Hücreler genellikle yuvarlakça-poligonaldir, arada fusiform hücrelere de rastlanabilir. Tümör hücre gruplarında yer yer düzensiz nekrozlar olabilir (tümör nekrozu).

Malign melanomaların mikroskopisi klinik bulgularla uyum gösterir. Derideki lentigo maligna melanoma'yı anımsatan yüzeysel tümörlerde, bazal membran genellikle aşılmamıştır, intraepitelyal bir tümör izlenir.

Nodüler tip melanomalarda, tümör hücreleri damarlar çevresinde psödopapiller yapılar oluşturabilir. Yalnızca fusiform tümör hücrelerinden oluşan tümörlere "desmoplastik melanoma" adı verilir; desmoplastik melanomaların çoğu pigmentsizdir (amelanotik).

Melanomanın tanısı kadar prognozu etkileyen birçok faktörün belirlenmesi de histopatolojik incelemelerle olanaklıdır. Deri melanomalarında prognozun belirlenmesi, tümörün derinliği ve invazyon gücü, mitoz sayısı, tümör içine girebilen lenfosit niceliği, primer tümörün ülserleşmesi/kanaması ve metastazlı lenf düğümü sayısı gibi klinikopatolojik faktörlerle yapılır. Örneğin, dikey boyutta (derinlemesine) invazyon gösteren bir melanoma olgusunda metastaz olasılığı çok yüksektir.

Bu tür bir grading sistemi oral melanomalarda yararlı değildir. Ancak, tümörün invazyon eğilimine göre "düzey (level)" uygulaması önerilmektedir;

-          Düzey (Level) I: invazyon göstermeyen (in situ melanoma)

-          Düzey (Level) II: lamina propria invazyonu olan (5 mm'den az derinliğe inen, damar invazyonu olmayan)

-          Düzey (Level) III: derin doku ve/veya damar invazyonu olan (5 mm'den az derinliğe inen ve damar invazyonu olan; 5 mm'den daha derine inen ve kas-kemik invazyonu olan).

Klinik açıdan yapılan "Evreleme (staging)" uygulamaları, hastalığın prognozunu belirlemede daha somut verilere götürür:

Stage I – Lokalize tümör (Tn N0 M0)

Stage II – Bölgesel lenf düğümü metastazı (Tn Nn M0)

Stage III – Organ metastazı (Tn Nn Mn)

Tedavide cerrahi sınırlarının temiz olması gereken eksizyon ve blok rezeksiyon yöntemleri uygulanmaktadır. Tam çıkarılamayan ya da sınırları tümör içeren olgularda yineleme kaçınılmazdır (~%25). Lenf düğümü metastazı olan olgularda radikal boyun diseksiyonu uygulaması gerekir. Radyoterapi ve immunoterapi önerilebilir.

Melanomalar lenfojen yolla bölgesel lenf düğümlerine, hematojen yolla organlara, özellikle akciğerlere ve karaciğere metastaz yaparlar. Oral melanomalı hastalarda metastaz oranı %20'dir. 5 yıllık yaşam süresini hastaların en fazla %40'ı aşabilmektedir.

Ağız mukozası melanomalarındaki prognozu etkileyen faktörler, deri melanomalarına göre farklılıklar gösterebilmektedir. Ancak, lenf düğümü metastazı her ikisinde de prognozu yönlendiren etkili bir faktördür. Bu nedenle, klinik incelemede lenfadenopati belirlenemeyen hastalara lenf düğümü kontrol biyopsisi uygulanması önerilmektedir. Tümör hücrelerinin diferansiyasyonu prognoz üzerinde etkili olan bir başka faktördür; indiferansiye hücreler içeren ağız melanomalarında prognoz daha kötüdür.

Melanoma belirteçleri

Melanoma ayırıcı tanısı için uygulanan immunhistokimya panellerinde T311 (anti-tyrosinase) ve S-100 tekniklerini birlikte kullanıldığında başarı oranı %90'ın üzerindedir; özellikle amelanotik melanomalarda büyük yarar sağlamaktadır. Bu iki belirtecin yanısıra A103 (anti-Mart-1/Melan-A), D5 (antimicrophthalmia-associated transcription factor) ve HMB-45 (anti-gp 100) uygulamaları da önerilmektedir.